Dabrafenib og Trametinib hos personer med BRAF V600E mutasjonspositive lesjoner ved Erdheim Chester Disease

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Alle pasienter vil tidligere eller samtidig være registrert i naturhistorie ECD-protokoll #11-HG-0207, Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease. Kvalifiserte pasienter må ha blitt diagnostisert med Erdheim Chester sykdom, bekreftet ved patologisk evaluering av det berørte vevet med tilstrekkelig farging. Berørt vev må inneholde BRAF V600E- eller V600K-mutasjonen.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som er større enn eller lik 20 mm med konvensjonelle teknikker eller større enn eller lik 10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Pasienter må ha BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutasjoner, identifisert av en FDA-godkjent test ved et CLIA-sertifisert laboratorium. Hvis testen ved CLIA-sertifisert laboratorium brukte en ikke-FDA-godkjent metode, må informasjon om analysen gis. (FDA-godkjente tester for BRAF V600-mutasjoner i melanom inkluderer: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Tidligere behandling, som involverer interferon, anakinra, imatinib, steroider, kjemoterapi med, men ikke begrenset til, kladribin, vinblastin, 6-merkaptopurin og etoposid, eller andre medisiner brukt empirisk for behandling av ECD, vil være akseptabel. Disse behandlingene burde vært fullført og seponert 4 uker eller mer før innmelding i denne studien.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av dabrafenib i kombinasjon med trametinib hos pasienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 (Karnofsky større enn eller lik 70%).

Unntak vil bli gjort for pasienter med ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 3 og Karnofsky-ytelsesskala større enn eller lik 50 %, som trenger bruk av rullestol, rullator eller stokk samt assistanse med daglige rutiner sekundært til funksjonshemminger forårsaket av ECD cerebellar eller hjernesykdom som har vært stabil i mer enn eller lik 3 måneder.

• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,2x10(9)/L
  • Hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL
  • Blodplater større enn eller lik 100x10(9)/L
  • Albumin større enn eller lik 2,5 g/dL
  • Serumbilirubin mindre enn eller lik 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) unntatt personer med kjent Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik 2,5x institusjonell ULN
  • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) større enn eller lik 50 ml/min.
  • Protrombintid (PT)/International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 1,3x institusjonell ULN; forsøkspersoner som får antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon større enn eller lik institusjonell nedre normalgrense (LLN) av ECHO
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering eller randomisering.
• Graviditet og amming.

Effekten av dabrafenib og trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller abstinens; hormonell prevensjon er ikke tillatt på grunn av interaksjoner mellom medikamenter og legemidler som kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive) så lenge studiedeltakelsen varer. og i minst 2 uker etter behandling med dabrafenib eller i 4 måneder etter dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Basert på studier på dyr er det også kjent at dabrafenib kan forårsake skade på vevet som lager sædceller. Dette kan føre til at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel.

Sikkerhet og effekt av kombinasjonen av dabrafenib og trametinib i pediatriske populasjoner er ikke undersøkt. Dabrafenib eller trametinib-dabrafenib-kombinasjon skal ikke gis til pediatriske populasjoner utenfor kliniske studier.

• Terapeutisk nivådosering av warfarin kan brukes med nøye overvåking av PT/INR av stedet. Eksponering kan reduseres på grunn av enzyminduksjon under behandling, og derfor kan det være nødvendig å justere warfarindosen basert på PT/INR. Følgelig, ved seponering av dabrafenib, kan warfarineksponeringen økes, og derfor må tett overvåking via PT/INR og warfarindosejusteringer gjøres som klinisk hensiktsmessig. Profylaktisk lavdose warfarin kan gis for å opprettholde sentral kateter åpenhet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Manglende evne til å gi informert samtykke.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) innen de siste 3 ukene; kjemoterapiregimer uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene før den første dosen av studiebehandlingen.
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien. Pasienter som har brukt andre BRAF- eller MEK-hemmere er ekskludert.
• Nåværende bruk av forbudt medisin. Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A eller CYP2C8 er ikke kvalifisert. Nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes.
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med dabrafenib.
• En historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av fjernet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt).
• Tilstedeværelse av annen malignitet enn studieindikasjonen under denne studien innen 3 år etter studieregistrering.
• Pasienter med historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien. Merk: RAS-testing og fravær av RAS-mutasjon er nødvendig for å være kvalifisert.
• Leptomeningeale eller hjernemetastaser eller metastaser som forårsaker ryggmargskompresjon som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i mer enn eller lik 3 måneder (må dokumenteres med bildediagnostikk) eller som krever kortikosteroider. Personer på en stabil dose kortikosteroider >1 måned eller som har vært uten kortikosteroider i minst 2 uker, kan bli registrert med godkjenning av CTEP medisinsk monitor. Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i >4 uker.
• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, unntatt stabil ECD hjertelesjon, inkludert noen av følgende:

QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB større enn eller lik 480 msek.

Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene før randomisering.

Anamnese eller bevis på nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.

Intra-hjertedefibrillatorer.

Unormal hjerteklaffmorfologi (større enn eller lik grad 2) dokumentert av ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.

Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier; avklaring: Personer med atrieflimmer kontrollert i >30 dager før dosering er kvalifisert.

Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi

• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, deres hjelpestoffer og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
• Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre individets sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med dabrafenib/trametinib, bør amming avbrytes før behandling med dabrafenib/trametinib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO).
• Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt som ikke er sekundært til ECD.
• Sentral serøs retinopati (CSR) inkludert tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller synlig patologi (f.eks. tegn på cupping av optisk skive, tegn på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri, eller intraokulært trykk >21 mmHg målt ved tonografi) som vurdert ved oftalmisk undersøkelse.
• Manglende evne til å reise til NIH Clinical Center.
• Pasienter med villtype BRAF-genmolekylære resultater på ECD-påvirket vev.
• Pasienter med bekreftet diagnose av ECD som er asymptomatiske og uten visceral involvering er ikke kvalifisert for denne studien (pasienter uten mållesjoner i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.