Dabrafenib a trametinib u lidí s pozitivními lézemi mutace BRAF V600E u Erdheim Chesterovy choroby

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Všichni pacienti budou dříve nebo současně zařazeni do přirozeného protokolu ECD č. 11-HG-0207, Klinická a základní vyšetření Erdheim Chesterovy choroby. Vhodní pacienti musí mít diagnostikovanou Erdheim Chesterovu chorobu, potvrzenou patologickým hodnocením postižené tkáně s odpovídajícím zabarvením. Postižená tkáň musí obsahovat mutaci BRAF V600E nebo V600K.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) větší nebo rovna 20 mm při konvenčním techniky nebo větší nebo rovné 10 mm se spirálovým CT skenem, MRI nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření.
• Pacienti musí mít mutace BRAFV600E nebo BRAFV600K identifikované testem schváleným FDA v laboratoři s certifikací CLIA. Pokud test v laboratoři CLIAcertified použil metodu neschválenou FDA, musí být poskytnuty informace o testu. (FDA schválené testy na mutace BRAF V600 u melanomu zahrnují: THxID BRAF Detection Kit a Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Předchozí léčba zahrnující interferon, anakinru, imatinib, steroidy, chemoterapii s kladribinem, vinblastinem, 6-merkaptopurinem a etoposidem nebo jinými léky empiricky používanými k léčbě ECD, ale bez omezení na ně, bude přijatelná. Tyto terapie by měly být dokončeny a přerušeny 4 týdny nebo déle před zařazením do této studie.
• Věk vyšší nebo roven 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití dabrafenibu v kombinaci s trametinibem u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky větší nebo roven 70 %).

Výjimka bude učiněna pro pacienty s výkonnostním stavem ECOG menším nebo rovným 3 a Karnofského výkonnostní stupnicí větší nebo rovnou 50 %, kteří vyžadují použití invalidních vozíků, chodítek nebo holí a také pomoc s denními rutinami sekundárními k postižením způsobeným ECD cerebelární nebo mozkové onemocnění, které bylo stabilní po dobu delší nebo rovnající se 3 měsícům.

• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1,2x10(9)/l
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
  • Krevní destičky větší nebo rovné 100x10(9)/l
  • Albumin vyšší nebo rovný 2,5 g/dl
  • Sérový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovno 2,5násobku ústavní horní hranice normy
  • Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) vyšší nebo rovna 50 ml/min
  • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,3x institucionální ULN; subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před randomizací.
  • Ejekční frakce levé komory je podle ECHO větší nebo rovna institucionální dolní hranici normálu (LLN).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací nebo randomizací.
• Těhotenství a kojení.

Účinky dabrafenibu a trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena kvůli lékovým interakcím, které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce) po dobu účasti ve studii, a po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě dabrafenibem nebo po dobu 4 měsíců po dabrafenibu v kombinaci s trametinibem. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Na základě studií na zvířatech je také známo, že dabrafenib může způsobit poškození tkáně, která tvoří spermie. To může způsobit abnormální tvar a velikost spermií a může vést k neplodnosti, která může být nevratná.

Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu a trametinibu u pediatrické populace nebyla zkoumána. Dabrafenib nebo kombinace trametinib-dabrafenib by neměly být podávány pediatrickým populacím mimo klinické studie.

• Terapeutické dávkování warfarinu lze použít s pečlivým monitorováním PT/INR na místě. Expozice může být při léčbě snížena v důsledku enzymové indukce, proto může být nutné upravit dávkování warfarinu na základě PT/INR. V důsledku toho může být při vysazení dabrafenibu expozice warfarinu zvýšena, a proto je třeba provést pečlivé sledování pomocí PT/INR a upravit dávku warfarinu, jak je to klinicky vhodné. K udržení průchodnosti centrálního katétru lze profylakticky podat nízkou dávku warfarinu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

• Neschopnost poskytnout informovaný souhlas.
• předchozí systémová protinádorová terapie (chemoterapie s opožděnou toxicitou, extenzivní radiační terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo vakcinační terapie) během posledních 3 týdnů; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Použití jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studované léčby a během studie. Pacienti, kteří užívali jiný inhibitor BRAF nebo MEK, jsou vyloučeni.
• Současné užívání zakázaných léků. Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, nejsou způsobilí. Současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba pomocí: rostlinných přípravků (např. třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů nebo induktorů glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1).
• Nevyřešená toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s dabrafenibem.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena).
• Přítomnost malignity jiné než indikace studie v rámci této studie do 3 let od zařazení do studie.
• Pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie. Poznámka: Pro způsobilost je vyžadováno testování RAS a nepřítomnost mutace RAS.
• Leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo metastázy způsobující kompresi míchy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu delší nebo rovnající se 3 měsícům (musí být dokumentovány zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy. Subjekty užívající stabilní dávku kortikosteroidů > 1 měsíc nebo osoby, které nebyly kortikosteroidy po dobu alespoň 2 týdnů, mohou být zařazeny se souhlasem lékařského monitoru CTEP. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik, kromě stabilní srdeční léze ECD, včetně některého z následujících:

QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB větší nebo rovný 480 ms.

Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů před randomizací.

Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).

Intrakardiální defibrilátory.

Abnormální morfologie srdeční chlopně (vyšší nebo rovna 2. stupni) dokumentovaná ECHO; (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.

Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé.

Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou

• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek dabrafenibem/trametinibem, je třeba před zahájením léčby dabrafenibem/trametinibem kojení přerušit. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Okluze retinální žíly (RVO) v anamnéze.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida nesouvisející s ECD.
• Centrální serózní retinopatie (CSR) včetně přítomnosti predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo viditelná patologie (např. důkaz vyhloubení optické ploténky, důkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii nebo nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií), jak bylo hodnoceno oftalmickým vyšetřením.
• Nemožnost cestovat do klinického centra NIH.
• Pacienti s molekulárními výsledky divokého typu genu BRAF na tkáni postiženou ECD.
• Pacienti s potvrzenou diagnózou ECD, kteří jsou asymptomatičtí a bez viscerálního postižení, nejsou způsobilí pro tuto studii (Pacienti bez cílových lézí podle kritérií RECIST 1.1.