Dabrafenib y trametinib en personas con lesiones positivas para la mutación BRAF V600E en la enfermedad de Erdheim Chester

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Todos los pacientes se inscribirán previa o simultáneamente en el protocolo ECD de historia natural n.° 11-HG-0207, Investigaciones clínicas y básicas sobre la enfermedad de Erdheim Chester. Los pacientes elegibles deben haber sido diagnosticados con la enfermedad de Erdheim Chester, confirmado por evaluación patológica del tejido afectado con tinción adecuada. El tejido afectado debe albergar la mutación BRAF V600E o V600K.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) mayor o igual a 20 mm con técnicas o como mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• Los pacientes deben tener mutaciones BRAFV600E o BRAFV600K, identificadas mediante una prueba aprobada por la FDA en un laboratorio certificado por CLIA. Si la prueba en un laboratorio certificado por CLIA utilizó un método no aprobado por la FDA, se debe proporcionar información sobre el ensayo. (Las pruebas aprobadas por la FDA para mutaciones BRAF V600 en melanoma incluyen: THxID BRAF Detection Kit y Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Se aceptará el tratamiento previo que incluya interferón, anakinra, imatinib, esteroides, quimioterapia con, entre otros, cladribina, vinblastina, 6-mercaptopurina y etopósido u otros medicamentos utilizados empíricamente para el tratamiento de ECD. Estas terapias deberían haberse completado y descontinuado 4 semanas o más antes de la inscripción en este estudio.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky mayor o igual al 70 %).

Se hará excepción de los pacientes con estado funcional ECOG menor o igual a 3 y escala de rendimiento de Karnofsky mayor o igual al 50%, que requieran el uso de sillas de ruedas, andadores o bastones, así como asistencia en las rutinas diarias secundarias a discapacidades causadas por ECD enfermedad cerebelosa o cerebral que se ha mantenido estable por más o igual a 3 meses.

• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,2x10(9)/L
  • Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
  • Plaquetas mayor o igual a 100x10(9)/L
  • Albúmina mayor o igual a 2,5 g/dL
  • Bilirrubina sérica inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal institucional (ULN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 2.5x LSN institucional
  • Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) superior o igual a 50 ml/min
  • Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 1,3x ULN institucional; los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con un INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al límite inferior normal institucional (LLN) por ECHO
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro o la aleatorización.
• Embarazo y lactancia.

Se desconocen los efectos de dabrafenib y trametinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; no se permite la anticoncepción hormonal debido a interacciones farmacológicas que pueden hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces) durante la participación en el estudio. y durante al menos 2 semanas después del tratamiento con dabrafenib o durante 4 meses después de dabrafenib en combinación con trametinib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Con base en estudios en animales, también se sabe que dabrafenib puede dañar el tejido que produce el esperma. Esto puede causar que los espermatozoides tengan una forma y un tamaño anormales y podría provocar infertilidad, que puede ser irreversible.

No se ha investigado la seguridad y eficacia de la combinación de dabrafenib y trametinib en poblaciones pediátricas. Dabrafenib o la combinación de trametinib-dabrafenib no deben administrarse a poblaciones pediátricas fuera de los ensayos clínicos.

• La dosificación de nivel terapéutico de warfarina se puede usar con un control estricto del PT/INR en el sitio. La exposición puede disminuir debido a la inducción enzimática durante el tratamiento, por lo que es posible que sea necesario ajustar la dosis de warfarina en función del PT/INR. En consecuencia, cuando se interrumpe dabrafenib, la exposición a warfarina puede aumentar y, por lo tanto, se debe realizar una estrecha monitorización a través del PT/INR y los ajustes de la dosis de warfarina según corresponda desde el punto de vista clínico. Se puede administrar warfarina profiláctica en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter central.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Incapacidad para proporcionar consentimiento informado.
• Terapia anticancerosa sistémica previa (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) en las últimas 3 semanas; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio. Se excluyen los pacientes que hayan utilizado otro inhibidor de BRAF o MEK.
• Uso actual de un medicamento prohibido. Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A o CYP2C8 no son elegibles. También debe excluirse el uso actual o el tratamiento en curso previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1).
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección por el VHB y el VHC eliminada, que se permitirá).
• Presencia de neoplasia maligna distinta de la indicación del estudio en este ensayo dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio.
• Los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual. Nota: Se requiere la prueba de RAS y la ausencia de mutación de RAS para la elegibilidad.
• Metástasis leptomeníngeas o cerebrales o metástasis que causan compresión de la médula espinal que son sintomáticas o no tratadas o no estables por más o igual a 3 meses (deben documentarse mediante imágenes) o que requieren corticosteroides. Los sujetos que reciben una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico de CTEP. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas.
• Antecedentes o evidencia de riesgos cardiovasculares, excepto lesión cardíaca ECD estable, que incluye cualquiera de los siguientes:

Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett QTcB mayor o igual a 480 mseg.

Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas antes de la aleatorización.

Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).

Desfibriladores intracardiacos.

Morfología anormal de la válvula cardíaca (mayor o igual a grado 2) documentada por ECHO; (Los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.

Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas actuales; aclaración: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles.

Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva

• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib/trametinib, se debe interrumpir la lactancia antes del tratamiento con dabrafenib/trametinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no secundaria a ECD.
• retinopatía serosa central (CSR), incluida la presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o patología visible (p. ej., evidencia de ahuecamiento del disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automatizada o presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía) evaluada mediante examen oftálmico.
• Incapacidad para viajar al Centro Clínico NIH.
• Pacientes con resultados moleculares del gen BRAF de tipo salvaje en tejido afectado por ECD.
• Los pacientes con diagnóstico confirmado de ECD que son asintomáticos y sin compromiso visceral no son elegibles para este ensayo (Pacientes sin lesiones diana según los criterios RECIST 1.1.