Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Dabrafenibi ja trametinibi ihmisillä, joilla on BRAF V600E -mutaatiopositiivisia leesioita Erdheim Chesterin taudissa

perjantai 6. elokuuta 2021 päivittänyt: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Vaiheen II terapeuttinen tutkimus dabrafenibin ja trametinibin käytöstä potilailla, joilla on BRAF V600E -mutaatiopositiivisia leesioita Erdheim Chesterin taudissa

Erdheim-Chester Diseases (ECD) on hyvin harvinainen ei-Langerhansin solujen histiosytoosi, jonka alkuperä ja patogeneesi ovat tuntemattomia. Sitä on raportoitu pääasiassa aikuisilla yli 40-vuotiailla miehillä, vaikka tapauksia on raportoitu myös naisilla. Lapset kärsivät harvoin. BRAF-geenin, erityisesti BRAFV600E:n, mutaatio on hiljattain tunnistettu 50 %:ssa Erdheim Chester -leesioista ranskalaisessa kohortissa. Tämän somaattisen mutaation uskotaan olevan kuljettajamutaatio positiivisissa tapauksissa. ECD:n kliiniset ominaisuudet vaihtelevat oireettomasta monisysteemiseen osallisuuteen; pitkittäistä etenemistä ja luonnonhistoriaa ymmärretään paremmin. ECD vaikuttaa yleensä luihin, munuaisiin, retroperitoneaaliseen tilaan, ihoon ja aivoihin. Hoitamattomana tauti etenee nopeasti ja aiheuttaa kuolemaan johtavia seurauksia vakavan keuhkosairauden, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan, kardiomyopatian ja muiden komplikaatioiden vuoksi. ECD:n diagnoosi perustuu kuvantamistutkimuksiin ja spesifisiin patologisiin löydöksiin sairastuneiden elinten biopsioista, eli fibroosista ja kudosten infiltraatiosta vaahtoisilla histiosyyteillä, lymfosyyteillä ja plasmasoluilla. Immunohistokemia paljastaa solut, jotka ovat positiivisia CD68:lle ja CD163:lle ja negatiivisia CD1a:lle, 20 % positiivisuudella S-100:lle. ECD:lle ei ole standardihoitoa, vaikka kemoterapiaa, sädehoitoa, kantasolusiirtoa, alfa-interferonia, anakinraa, imatinibia ja sirolimuusia on ehdotettu. Äskettäin löydetty BRAFV600E-mutaatio useilla ECD-potilailla on avannut uuden alueen hoitovaihtoehdoille. Vemurafenibi, FDA:n hyväksymä BRAF-inhibiittori, joka on tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on V600E-mutaatiolla varustettu metastaattinen tai ei-leikkattava melanooma, sitoutuu tähän mutatoituneen BRAF-muotoon aiheuttaen proteiinin inaktivoitumisen. Vemurafenibin käyttöä ECD-potilailla on raportoitu kolmella potilaalla, jotka kokivat taudin remission, ja sitä tutkitaan parhaillaan Yhdysvalloissa ja Euroopassa monoterapiana. Kasvain-/sairausresistenssi vemurafenibille on esiintynyt melanoomassa ja muissa syövissä, vaikka sitä ei ole raportoitu ECD-potilailla. Tässä protokollassa ehdotamme, että ECD-potilaat, joilla on BRAFV600E-mutaatio, arvioidaan kliinisesti ja annetaan yhdistelmähoitoa dabrafenibin, BRAFV600E-estäjän, ja trametinibin, MEK:n estäjän, kanssa BRAF:n jälkeen. Ennen ensimmäisen annoksen antamista tehdään seulonta mahdollisten vasta-aiheiden varalta. Tällä tutkimuksella määritämme dabrafenibin ja trametinibin turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon ECD-potilailla, joilla on BRAFV600E-mutaatio. Dabrafenibi 150 mg annetaan kahdesti päivässä p.o.; trametinibia 2 mg annetaan kerran päivässä p.o. Potilaita nähdään 1 viikon, 1 kuukauden, 2 kuukauden, 4 kuukauden ja 6 kuukauden, 8 kuukauden, 10 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua yhden vuoden tutkimuksen suorittamiseksi.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Erdheim-Chester Diseases (ECD) on hyvin harvinainen ei-Langerhansin solujen histiosytoosi, jonka alkuperä ja patogeneesi ovat tuntemattomia. Sitä on raportoitu pääasiassa aikuisilla yli 40-vuotiailla miehillä, vaikka tapauksia on raportoitu myös naisilla. Lapset kärsivät harvoin. BRAF-geenin, erityisesti BRAFV600E:n, mutaatio on hiljattain tunnistettu 50 %:ssa Erdheim Chester -leesioista ranskalaisessa kohortissa. Tämän somaattisen mutaation uskotaan olevan kuljettajamutaatio positiivisissa tapauksissa. Muita geenejä, jotka ovat mukana tässä sairausprosessissa, ovat NRAS, MAP2K1, PIK3CA, ARAF ja muut RAS-reitin geenit, joita parhaillaan tutkitaan. ECD:n kliiniset ominaisuudet vaihtelevat oireettomuudesta useisiin järjestelmiin; pitkittäistä etenemistä ja luonnonhistoriaa ymmärretään paremmin. ECD vaikuttaa yleensä luihin, munuaisiin, retroperitoneaaliseen tilaan, ihoon ja aivoihin. Hoitamattomana tauti etenee nopeasti ja aiheuttaa kuolemaan johtavia seurauksia vakavan keuhkosairauden, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan, kardiomyopatian ja muiden komplikaatioiden vuoksi. ECD:n diagnoosi perustuu kuvantamistutkimuksiin ja spesifisiin patologisiin löydöksiin sairastuneiden elinten biopsioista, eli fibroosista ja kudosten infiltraatiosta vaahtoisilla histiosyyteillä, lymfosyyteillä ja plasmasoluilla. Immunohistokemia paljastaa solut, jotka ovat positiivisia CD68:lle ja CD163:lle ja negatiivisia CD1a:lle, 20 % positiivisuudella S-100:lle. ECD:lle ei ole standardihoitoa, vaikka kemoterapiaa, sädehoitoa, kantasolusiirtoa, alfa-interferonia, anakinraa, imatinibia ja sirolimuusia on ehdotettu. Äskettäin löydetty BRAFV600E-mutaatio useilla ECD-potilailla on avannut uuden alueen hoitovaihtoehdoille. Vemurafenibi, FDA:n hyväksymä BRAF-inhibiittori, joka on tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on V600E-mutaatiolla varustettu metastaattinen tai ei-leikkattava melanooma, sitoutuu tähän mutatoituneen BRAF-muotoon aiheuttaen proteiinin inaktivoitumisen. Vemurafenibin käyttöä ECD-potilailla on raportoitu kolmella potilaalla, jotka kokivat taudin remission, ja sitä tutkitaan parhaillaan Yhdysvalloissa ja Euroopassa monoterapiana. Kasvain-/sairausresistenssi vemurafenibille on esiintynyt melanoomassa ja muissa syövissä, vaikka sitä ei ole raportoitu ECD-potilailla. Tässä protokollassa ehdotamme, että ECD-potilaat, joilla on BRAFV600E-mutaatio, arvioidaan kliinisesti ja annetaan yhdistelmähoitoa dabrafenibin, BRAFV600E-estäjän, ja trametinibin, MEK:n estäjän, kanssa BRAF:n jälkeen. Ennen ensimmäisen annoksen antamista tehdään seulonta mahdollisten vasta-aiheiden varalta. Tällä tutkimuksella määritämme dabrafenibin ja trametinibin turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon ECD-potilailla, joilla on BRAFV600E-mutaatio. Dabrafenibi (joka aloitusannos oli 150 mg kahdesti vuorokaudessa, mutta korkean frekvenssin kuumeen vuoksi annos muutettiin 100 mg:ksi kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka on otettu mukaan 27.12.2015 tehdyn muutoksen nro 6 jälkeen) annoksella 100 mg kahdesti päivässä p.o.; trametinibia 2 mg annetaan kerran päivässä p.o. Potilaat tullaan tarkastelemaan viikon, 1 kuukauden, 2 kuukauden, 4 kuukauden ja 6 kuukauden, 8 kuukauden, 10 kuukauden ja 12 kuukauden iässä yhden vuoden hoidon suorittamiseksi, ja hoidon ulkopuoliset seurannat tehdään 15 kuukauden, 18 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua. kuukautta 2 vuoden kokeilun suorittamiseen.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

9

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

14 vuotta - 76 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

  • SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
  • Kaikki potilaat rekisteröidään aiemmin tai samanaikaisesti ECD-protokollaan #11-HG-0207, Erdheim Chesterin taudin kliiniset ja perustutkimukset. Tukikelpoisilla potilailla on täytynyt diagnosoida Erdheim Chesterin tauti, mikä on vahvistettu sairastuneen kudoksen patologisella arvioinnilla ja riittävällä värjäyksellä. Vaurioituneessa kudoksessa on oltava BRAF V600E- tai V600K -mutaatio.
  • Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mm tavanomaisella leesiolla. tekniikoilla tai suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella.
  • Potilailla on oltava BRAFV600E- tai BRAFV600K-mutaatioita, jotka on tunnistettu FDA:n hyväksymällä testillä CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. Jos testissä CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käytettiin ei-FDA:n hyväksymää menetelmää, tiedot määrityksestä on annettava. (FDA:n hyväksymät testit BRAF V600 -mutaatioille melanoomassa ovat: THxID BRAF Detection Kit ja Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti).
  • Aiempi hoito, johon sisältyy interferonia, anakinraa, imatinibiä, steroideja, kemoterapiaa, mutta ei niihin rajoittuen, kladribiinin, vinblastiinin, 6-merkaptopuriinin ja etoposidin tai muiden lääkkeiden kanssa, joita käytetään empiirisesti ECD:n hoitoon, hyväksytään. Nämä hoidot olisi pitänyt suorittaa ja lopettaa vähintään 4 viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
  • Ikä vähintään 18 vuotta. Koska dabrafenibin käytöstä yhdessä trametinibin kanssa potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista.
  • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 (Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 70 %).

Poikkeuksen muodostavat potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri ja Karnofskyn suorituskykyasteikko on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % ja jotka tarvitsevat pyörätuolin, kävelijöiden tai keppeen käyttöä sekä apua päivittäisissä rutiineissa, jotka johtuvat vamman aiheuttamista vammoista. ECD pikkuaivo- tai aivosairaus, joka on ollut vakaa vähintään 3 kuukautta.

  • Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
  • Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkitystä, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.

  • Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,2 x 10(9)/l
    • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl
    • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100x10(9)/l
    • Albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 g/dl
    • Seerumin bilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), paitsi henkilöillä, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5x laitoksen ULN
    • Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min
    • Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,3x laitoksen ULN; antikoagulaatiohoitoa saavien henkilöiden voidaan sallia osallistua INR-arvoon, joka on määritetty terapeuttiselle alueelle ennen satunnaistamista.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio on suurempi tai yhtä suuri kuin laitoksen normaalin alaraja (LLN) ECHO:n mukaan
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä tai satunnaistamista.
  • Raskaus ja imetys.

Dabrafenibin ja trametinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai raittius; hormonaalinen ehkäisy ei ole sallittu lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat tehdä hormonaalisista ehkäisyvälineistä tehottomia) tutkimukseen osallistumisen ajan. ja vähintään 2 viikon ajan dabrafenibihoidon jälkeen tai 4 kuukauden ajan dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Eläinkokeiden perusteella tiedetään myös, että dabrafenibi voi vahingoittaa siittiöitä muodostavaa kudosta. Tämä voi aiheuttaa siittiöiden epänormaalin muodon ja koon ja voi johtaa hedelmättömyyteen, joka voi olla peruuttamaton.

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole tutkittu. Dabrafenibia tai trametinibi-dabrafenibi-yhdistelmää ei saa antaa lapsipotilaille kliinisten tutkimusten ulkopuolella.

  • Varfariinin terapeuttista annostusta voidaan käyttää tarkkailla PT/INR-arvoa paikan päällä. Altistus voi pienentyä entsyymi-induktion vuoksi hoidon aikana, joten varfariinin annosta saatetaan joutua säätämään PT/INR:n perusteella. Näin ollen dabrafenibihoitoa lopetettaessa varfariinialtistus voi lisääntyä, minkä vuoksi tarkkaa seurantaa PT/INR:n avulla ja varfariiniannosta on säädettävä kliinisesti tarpeen mukaan. Ennaltaehkäisevästi pieniannoksinen varfariini voidaan antaa keskuskatetrin avoimuuden ylläpitämiseksi.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT

  • Kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus.
  • Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito (kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, laaja sädehoito, immunoterapia, biologinen hoito tai rokotehoito) viimeisen kolmen viikon aikana; kemoterapia-ohjelmat ilman viivästynyttä toksisuutta kahden viimeisen viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivän kuluttua viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka ovat käyttäneet muita BRAF- tai MEK-estäjiä, eivät kuulu tähän.
  • Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Tämänhetkinen käyttö tai aiottu jatkuva hoito seuraavilla: rohdosvalmisteilla (esim. mäkikuisma) tai P-glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1:n (Bcrp1) vahvoilla estäjillä tai indusoijilla on myös suljettava pois.
  • National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) luokan 2 tai sitä korkeamman myrkyllisyyden ratkaisematon toksisuus aiemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö.
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska dabrafenibin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
  • Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (poikkeuksena selvitetty HBV- ja HCV-infektio, jotka sallitaan).
  • Pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole tässä tutkimuksessa tarkoitettu tutkimusaihe 3 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
  • Potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä. Huomautus: Kelpoisuus edellyttää RAS-testausta ja RAS-mutaation puuttumista.
  • Leptomeningeaaliset tai aivometastaasit tai selkäytimen kompressiota aiheuttavat etäpesäkkeet, jotka ovat oireellisia tai hoitamattomia tai jotka eivät ole stabiileja vähintään 3 kuukauteen (täytyy dokumentoida kuvantamisella) tai vaativat kortikosteroideja. Potilaat, joilla on vakaa kortikosteroidiannos > 1 kuukausi tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa, voidaan ottaa mukaan CTEP-lääkärintarkastuksen suostumuksella. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista antikonvulsanteista yli 4 viikon ajan.
  • Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, paitsi stabiili ECD-sydänleesio, mukaan lukien jokin seuraavista:

QT-aika on korjattu sykkeen mukaan käyttämällä Bazettin kaavaa QTcB, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms.

Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana ennen satunnaistamista.

Historia tai todisteet nykyisestä luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.

Sydämen sisäiset defibrillaattorit.

ECHO:n dokumentoima sydämen läppämorfologia (suurempi tai yhtä suuri kuin luokka 2); (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on 1. asteen poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimukseen ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.

Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista sydämen rytmihäiriöistä; Selvennys: Tutkittavat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen annostelua, ovat kelvollisia.

Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla

  • Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).
  • Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä mainittuja pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
  • Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta mahdollisten teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten vuoksi. Koska äidin dabrafenibi/trametinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava ennen dabrafenibi/trametinibi-hoidon aloittamista. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
  • Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO).
  • Interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, joka ei ole toissijainen ECD:lle.
  • Sentraalinen seroottinen retinopatia (CSR), mukaan lukien RVO:lle tai CSR:lle altistavien tekijöiden esiintyminen (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon diabetes mellitus tai aiempi hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä); tai näkyvä patologia (esim. näyttö optisen levyn kuppautumisesta, näyttöä uusista näkökenttävirheistä automaattisessa ympärysmittauksessa tai silmänsisäinen paine > 21 mmHg tonografialla mitattuna) oftalmisella tutkimuksella arvioituna.
  • Kyvyttömyys matkustaa NIH Clinical Centeriin.
  • Potilaat, joilla on villin tyypin BRAF-geenin molekyylituloksia ECD:hen vaikuttaneeseen kudokseen.
  • Potilaat, joilla on vahvistettu ECD-diagnoosi, jotka ovat oireettomia ja joilla ei ole viskeraalista vaikutusta, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen (potilaat, joilla ei ole RECIST 1.1 -kriteerien mukaisia ​​kohdevaurioita.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Yhdistelmähoito dabrafenibin ja trametinibin kanssa potilailla, joilla on ECD
Potilaat, joilla oli Erdheim Chesterin tauti (ECD) ja BRAFV600E-mutaatio, saivat yhdistelmähoitoa dabrafenibin kanssa, BRAFV600E-estäjää 150 mg suun kautta joka 12. tunti, ja trametinibillä, MEK:n estäjällä, BRAF:n jälkeen, 2 mg suun kautta päivittäin.
Lääke: Dabrafenib-mesylaatti
Kuvaus: Dabrafenib-mesylaatti (GSK2118436B) on tehokas ja selektiivinen BRAF-kinaasin estäjä. Tämä esto suppressoi pERK:n, biomarkkerin, alavirran aktiivisuutta, ja sillä on antiproliferatiivista aktiivisuutta BRAF-mutanttikasvaimia vastaan. Vaikutustapa on yhdenmukainen ATP:n kompetitiivisen eston kanssa.
Lääke: Trametinibidimetyylisulfoksidi
Trametinibidimetyylisulfoksidi on reversiibeli, erittäin selektiivinen allosteerinen mitogeenin aktivoiman solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 1:n (MEK1) ja MEK2:n estäjä. Kasvainsoluilla on tavallisesti hyperaktivoituja ekstrasellulaarisia signaaliin liittyviä kinaasireittejä (ERK), joissa MEK on kriittinen komponentti. Trametinibidimetyylisulfoksidi estää MEK:n aktivaatiota RAF-kinaasien ja MEK-kinaasien toimesta.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Dabrafenibille ja trametinibille osittaisen vasteen saaneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Dabrafenibin ja trametinibin tehokkuus yhdistelmähoitona potilailla, joilla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti, perustuen RECIST 1.1 -kriteeriin, jossa osittainen vaste on vähintään 30 % pienentynyt vähintään yhdessä kohdeleesiokoon.
24 kuukautta
Dabrafenibille ja/tai trametinibille haittavaikutuksia saaneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Dabrafenibin ja trametinibin turvallisuus yhdistelmähoitona tai joko lääkkeen yksittäishoitona osallistujien keskuudessa mitattuna osallistujien haittavaikutusten ominaisuuksien perusteella. Katso haittatapahtumataulukosta luettelo erityisistä koetuista haittatapahtumista.
24 kuukautta
Kliininen vaste dabrafenibi/trametinibi-yhdistelmähoitoon potilailla, joilla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Kliininen vaste dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoon potilailla mitattuna niiden potilaiden prosenttiosuudella, jotka täyttivät RECIST 1.1 -kriteerit osittaiselle vasteelle.
24 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Etenemisvapaa eloonjääminen potilasryhmässä, jolla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Progression vapaa eloonjäämisaste RECIST 1.1 -kriteereillä osallistujien kesken koko 24 kuukauden tutkimusjakson ajan. Eteneminen määritellään kohdeleesioiden halkaisijan 20 %:n kasvuksi tai ei-kohdeleesion merkittäväksi kasvuksi tai uusien leesioiden ilmaantumisena.
24 kuukautta
Kokonaiseloonjääminen potilasryhmässä, jolla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Osallistujien kokonaiseloonjäämisprosentti määriteltiin elossa olevien potilaiden lukumääränä 24 kuukauden tutkimusjakson lopussa.
24 kuukautta
Tautiresistenssi dabrafenibi/trametinibi-yhdistelmähoidolle potilasryhmässä, jolla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Taudin vastustuskyky yhdistelmähoidolle tutkimuksen aktiivisen hoitovaiheen aikana. Resistenssi määritellään todisteeksi taudin etenemisestä RECIST 1.1:n mukaan osallistujalla, jolla on aiemmin ollut stabiili sairaus tai ainakin osittainen vaste RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Sairauden eteneminen määritellään myös tarpeeksi nostaa annostusta nykyisen tehokkuuden ylläpitämiseksi.
12 kuukautta
Aikavaste dabrafenibi/trametinibi-yhdistelmähoitoon potilaiden ryhmässä, joilla on BRAFV600E-positiivinen Erdheim Chesterin tauti.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Aika vasteeseen yhdistelmähoitoon, joka määritellään vähimmäisajaksi, joka kului aktiivisen hoitovaiheen aikana vähintään osittaisen vasteen saavuttamiseksi RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
12 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Lauantai 1. marraskuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Keskiviikko 29. elokuuta 2018

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Keskiviikko 29. elokuuta 2018

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Lauantai 1. marraskuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Lauantai 1. marraskuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Tiistai 4. marraskuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 31. elokuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 6. elokuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 29. elokuuta 2018

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 150006
  • 15-HG-0006

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa