Dabrafenib i trametynib u osób z mutacją BRAF V600E w chorobie Erdheim-Chester

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Wszyscy pacjenci zostaną wcześniej lub jednocześnie włączeni do protokołu ECD historii naturalnej nr 11-HG-0207, Badania kliniczne i podstawowe w chorobie Erdheima-Chestera. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną chorobę Erdheima Chestera, potwierdzoną patologiczną oceną dotkniętej tkanki z odpowiednim wybarwieniem. Dotknięta tkanka musi zawierać mutację BRAF V600E lub V600K.
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) większa lub równa 20 mm za pomocą konwencjonalnych technikami lub większą lub równą 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Pacjenci muszą mieć mutacje BRAFV600E lub BRAFV600K, zidentyfikowane za pomocą testu zatwierdzonego przez FDA w laboratorium z certyfikatem CLIA. Jeśli w laboratorium z certyfikatem CLIA zastosowano metodę niezatwierdzoną przez FDA, należy podać informacje o teście. (Zatwierdzone przez FDA testy mutacji BRAF V600 w czerniaku obejmują: THxID BRAF Detection Kit i Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie obejmujące interferon, anakinrę, imatynib, sterydy, chemioterapię z m.in. kladrybiną, winblastyną, 6-merkaptopuryną i etopozydem lub inne leki stosowane empirycznie w leczeniu ECD. Terapie te powinny być zakończone i przerwane co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do tego badania.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky większy lub równy 70%).

Wyjątek stanowią pacjenci ze stanem sprawności ECOG mniejszym lub równym 3 i skalą sprawności Karnofsky'ego większym lub równym 50%, którzy wymagają korzystania z wózków inwalidzkich, chodzików lub lasek, a także pomocy w codziennych czynnościach wtórnych do niepełnosprawności spowodowanej przez ECD choroba móżdżku lub mózgu, która jest stabilna przez co najmniej 3 miesiące.

• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,2x10(9)/l
  • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl
  • Płytki krwi większe lub równe 100x10(9)/L
  • Albumina większa lub równa 2,5 g/dl
  • Stężenie bilirubiny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności obowiązującej w placówce górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsze lub równe 2,5-krotności ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) większy lub równy 50 ml/min
  • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,3x ULN w placówce; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczeni do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed randomizacją.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa instytucjonalnej dolnej granicy normy (LLN) według ECHO
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją lub randomizacją.
• Ciąża i karmienie piersią.

Wpływ dabrafenibu i trametynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji lub abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na interakcje lekowe, które mogą powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych) przez cały okres udziału w badaniu, i przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu dabrafenibem lub przez 4 miesiące po dabrafenibie w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Na podstawie badań na zwierzętach wiadomo również, że dabrafenib może powodować uszkodzenie tkanki wytwarzającej plemniki. Może to spowodować nieprawidłowy kształt i rozmiar plemników i może prowadzić do bezpłodności, która może być nieodwracalna.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności połączenia dabrafenibu i trametynibu u dzieci i młodzieży. Dabrafenibu lub skojarzenia trametynibu z dabrafenibem nie należy podawać dzieciom i młodzieży poza badaniami klinicznymi.

• Można stosować dawki terapeutyczne warfaryny, ściśle monitorując PT/INR w ośrodku. Ekspozycja może być zmniejszona z powodu indukcji enzymów podczas leczenia, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny na podstawie PT/INR. W związku z tym po odstawieniu dabrafenibu ekspozycja na warfarynę może ulec zwiększeniu, dlatego należy ściśle monitorować PT/INR i dostosować dawkę warfaryny, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. W celu utrzymania drożności cewnika centralnego można podać profilaktycznie małą dawkę warfaryny.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

• Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.
• przebyta systemowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia z opóźnioną toksycznością, intensywna radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia szczepionkowa) w ciągu ostatnich 3 tygodni; schematy chemioterapii bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i w trakcie badania. Pacjenci, którzy stosowali inny inhibitor BRAF lub MEK są wykluczeni.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, nie kwalifikują się. Należy również wykluczyć obecne stosowanie lub planowane leczenie: lekami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1).
• Nierozstrzygnięta toksyczność według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stopnia 2 lub wyższego z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia.
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem.
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem oczyszczonego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone).
• Obecność nowotworu złośliwego innego niż wskazanie do badania w ramach tego badania w ciągu 3 lat od włączenia do badania.
• Pacjenci z guzami z mutacją RAS w wywiadzie nie kwalifikują się niezależnie od odstępu czasu od bieżącego badania. Uwaga: do zakwalifikowania wymagane są testy RAS i brak mutacji RAS.
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub przerzuty powodujące ucisk rdzenia kręgowego, które są objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez co najmniej 3 miesiące (muszą być udokumentowane za pomocą badań obrazowych) lub wymagające kortykosteroidów. Osoby przyjmujące stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub osoby, które nie przyjmowały kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączone do badania za zgodą monitora medycznego CTEP. Osoby badane muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie.
• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, z wyjątkiem stabilnej zmiany ECD serca, w tym którekolwiek z poniższych:

Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB większy lub równy 480 ms.

Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją.

Historia lub dowód obecnej niewydolności serca klasy II, III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).

Defibrylatory wewnątrzsercowe.

Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (stopień większy lub równy 2) udokumentowana przez ECHO; (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.

Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez >30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się.

Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej

• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki dabrafenibem/trametynibem, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem/trametynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO).
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc nie wtórne do ECD.
• centralna retinopatia surowicza (CSR), w tym obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); lub widoczną patologię (np. obecność baniek tarczy nerwu wzrokowego, nowe ubytki pola widzenia w automatycznej perymetrii lub ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone za pomocą tonografii) oceniane na podstawie badania okulistycznego.
• Niemożność dojazdu do Centrum Klinicznego NIH.
• Wyniki badań molekularnych pacjentów z genem BRAF typu dzikiego w tkance dotkniętej ECD.
• Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem ECD, którzy nie mają objawów i nie mają zajęcia narządów wewnętrznych, nie kwalifikują się do tego badania (Pacjenci bez zmian docelowych zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.