Dabrafenib e trametinib nelle persone con lesioni positive alla mutazione BRAF V600E nella malattia di Erdheim Chester

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Tutti i pazienti saranno precedentemente o contemporaneamente arruolati nel protocollo ECD di storia naturale n. 11-HG-0207, Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease. Ai pazienti idonei deve essere stata diagnosticata la malattia di Erdheim Chester, confermata dalla valutazione patologica del tessuto interessato con colorazione adeguata. Il tessuto interessato deve ospitare la mutazione BRAF V600E o V600K.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche o maggiore o uguale a 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• I pazienti devono avere mutazioni BRAFV600E o BRAFV600K, identificate da un test approvato dalla FDA presso un laboratorio certificato CLIA. Se il test presso un laboratorio certificato CLIA ha utilizzato un metodo non approvato dalla FDA, è necessario fornire informazioni sul test. (I test approvati dalla FDA per le mutazioni BRAF V600 nel melanoma includono: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Sarà accettabile un trattamento precedente che includa interferone, anakinra, imatinib, steroidi, chemioterapia con, ma non solo, cladribina, vinblastina, 6-mercaptopurina ed etoposide o altri farmaci usati empiricamente per il trattamento dell'ECD. Queste terapie dovrebbero essere state completate e interrotte 4 settimane o più prima dell'arruolamento in questo studio.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di dabrafenib in combinazione con trametinib nei pazienti
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 (Karnofsky maggiore o uguale al 70%).

Verrà fatta eccezione per i pazienti con performance status ECOG inferiore o uguale a 3 e scala delle prestazioni Karnofsky superiore o uguale al 50%, che richiedono l'uso di sedie a rotelle, deambulatori o bastoni, nonché assistenza nelle routine quotidiane secondarie a disabilità causate da ECD malattia cerebellare o cerebrale che è rimasta stabile per più o meno di 3 mesi.

• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,2x10(9)/L
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • Piastrine maggiori o uguali a 100x10(9)/L
  • Albumina maggiore o uguale a 2,5 g/dL
  • Bilirubina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 2,5 volte l'ULN istituzionale
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) maggiore o uguale a 50 ml/min
  • Tempo di protrombina (PT)/International normalized ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,3 volte l'ULN istituzionale; i soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ECHO
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione o della randomizzazione.
• Gravidanza e allattamento.

Gli effetti di dabrafenib e trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di interazioni farmacologiche che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali) per la durata della partecipazione allo studio, e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con dabrafenib o per 4 mesi dopo dabrafenib in associazione con trametinib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Sulla base di studi sugli animali, è anche noto che dabrafenib può causare danni al tessuto che produce lo sperma. Ciò può causare anomalie nella forma e nelle dimensioni dello sperma e potrebbe portare all'infertilità, che può essere irreversibile.

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di dabrafenib e trametinib nelle popolazioni pediatriche non sono state studiate. La combinazione di dabrafenib o trametinib-dabrafenib non deve essere somministrata a popolazioni pediatriche al di fuori degli studi clinici.

• Il dosaggio terapeutico del warfarin può essere utilizzato con un attento monitoraggio del PT/INR da parte del centro. L'esposizione può essere ridotta a causa dell'induzione enzimatica durante il trattamento, pertanto potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarin in base al PT/INR. Di conseguenza, quando si interrompe dabrafenib, l'esposizione a warfarin può essere aumentata e quindi è necessario effettuare uno stretto monitoraggio tramite PT/INR e aggiustamenti della dose di warfarin come clinicamente appropriato. Può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Impossibilità di fornire il consenso informato.
• - Precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) nelle ultime 3 settimane; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio. Sono esclusi i pazienti che hanno utilizzato altri inibitori di BRAF o MEK.
• Uso corrente di un farmaco proibito. I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8 non sono idonei. Deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1).
• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) di grado 2 o superiore dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dabrafenib.
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV eliminata, che sarà consentita).
• Presenza di tumori maligni diversi dall'indicazione dello studio nell'ambito di questo studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio.
• I pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono ammissibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso. Nota: per l'idoneità sono richiesti test RAS e assenza di mutazione RAS.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali o metastasi che causano compressione del midollo spinale che sono sintomatiche o non trattate o non stabili per un periodo superiore o uguale a 3 mesi (devono essere documentate mediante imaging) o che richiedono corticosteroidi. I soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che sono stati fuori dai corticosteroidi per almeno 2 settimane possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico CTEP. I soggetti devono anche essere privi di anticonvulsivanti induttori enzimatici per> 4 settimane.
• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, ad eccezione della lesione cardiaca ECD stabile, incluso uno dei seguenti:

Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB maggiore o uguale a 480 msec.

- Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione.

Anamnesi o evidenza di attuale insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).

Defibrillatori intracardiaci.

Morfologia anormale della valvola cardiaca (maggiore o uguale al grado 2) documentata da ECHO; (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.

Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima della somministrazione.

Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva

• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib/trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento con dabrafenib/trametinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Storia di occlusione venosa retinica (RVO).
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite non secondaria a ECD.
• Retinopatia sierosa centrale (CSR) inclusa la presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); o patologia visibile (ad esempio, evidenza di coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata o pressione intraoculare > 21 mmHg misurata mediante tonografia) valutata mediante esame oftalmico.
• Incapacità di recarsi al Centro clinico NIH.
• Pazienti con risultati molecolari del gene BRAF wild type su tessuto affetto da ECD.
• I pazienti con diagnosi confermata di ECD che sono asintomatici e senza coinvolgimento viscerale non sono eleggibili per questo studio (pazienti senza lesioni target secondo i criteri RECIST 1.1.