Dabrafenib és trametinib BRAF V600E mutáció-pozitív elváltozásokban szenvedő betegeknél Erdheim Chester-kórban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Valamennyi beteget korábban vagy egyidejűleg be kell vonni a 11-HG-0207 számú természetes anamnézis ECD protokollba, Az Erdheim Chester-betegség klinikai és alapvizsgálatai. A jogosult betegeknél Erdheim Chester-kórt kell diagnosztizálni, amit az érintett szövet patológiás értékelése és megfelelő festődés igazolt. Az érintett szövetnek tartalmaznia kell a BRAF V600E vagy V600K mutációt.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely), amely legalább 20 mm a hagyományos elváltozásokkal. technikákkal, vagy 10 mm-nél nagyobb vagy egyenlő spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
• A betegeknek BRAFV600E vagy BRAFV600K mutációkkal kell rendelkezniük, amelyeket az FDA által jóváhagyott teszt azonosított egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban. Ha a CLIA-tanúsított laboratóriumban végzett vizsgálat nem FDA-jóváhagyott módszert használt, meg kell adni a vizsgálattal kapcsolatos információkat. (Az FDA által jóváhagyott tesztek a BRAF V600 mutációira melanomában a következők: THxID BRAF Detection Kit és Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Elfogadható az interferont, anakinrát, imatinibet, szteroidokat, kladribint, vinblasztint, 6-merkaptopurint és etopozidot tartalmazó kemoterápia vagy egyéb, az ECD kezelésére empirikusan alkalmazott gyógyszeres kezelés. Ezeket a terápiákat legalább 4 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt be kellett fejezni és abba kell hagyni.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásra vagy a mellékhatásokra vonatkozóan a dabrafenib trametinibbel kombinációban történő alkalmazásáról betegeknél.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 (Karnofsky nagyobb vagy egyenlő, mint 70%).

Kivételt képeznek azok a betegek, akiknek az ECOG-teljesítmény státusza kisebb vagy egyenlő, és a Karnofsky-teljesítmény-skála legalább 50%, akiknek kerekesszék, sétáló vagy bot használatára van szükségük, valamint segítségre van szükségük a napi rutinokhoz, amelyeket másodlagos fogyatékosság okoz. ECD kisagyi vagy agyi betegség, amely legalább 3 hónapja stabil.

• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1,2x10(9)/l
  • Hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
  • 100x10(9)/l vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • Albumin 2,5 g/dl vagy annál nagyobb
  • A szérum bilirubin szintje legfeljebb 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket
  • Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szöröse
  • A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 mg/dl VAGY a számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc
  • Protrombin idő (PT)/Nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 1,3-szorosa; az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok részt vehetnek a randomizálás előtt a terápiás tartományon belül megállapított INR-en.
  • A bal kamra ejekciós frakciója nagyobb vagy egyenlő, mint a normál intézményi alsó határa (LLN) az ECHO szerint
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt vagy a randomizálást megelőző 14 napon belül.
• Terhesség és szoptatás.

A dabrafenib és a trametinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (korlátozó fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia; a hormonális fogamzásgátlás nem megengedett a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, amelyek a hormonális fogamzásgátlókat hatástalanná tehetik) a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 2 hétig a dabrafenib-kezelés után vagy 4 hónapig a dabrafenib és trametinib kombináció után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Állatkísérletek alapján az is ismert, hogy a dabrafenib károsíthatja a spermiumot termelő szövetet. Ennek következtében a spermiumok alakja és mérete rendellenes lesz, és meddőséghez vezethet, amely visszafordíthatatlan lehet.

A dabrafenib és trametinib kombináció biztonságosságát és hatásosságát gyermekpopulációban nem vizsgálták. A dabrafenib vagy a trametinib-dabrafenib kombináció nem adható gyermekpopulációnak a klinikai vizsgálatokon kívül.

• A warfarin terápiás szintű adagolása alkalmazható a PT/INR helyszíni szoros monitorozása mellett. A kezelés során az enzimindukció miatt az expozíció csökkenhet, ezért előfordulhat, hogy a warfarin adagolását a PT/INR alapján módosítani kell. Következésképpen a dabrafenib-kezelés leállításakor a warfarin expozíció megemelkedhet, ezért szoros monitorozást kell végezni PT/INR segítségével, és a warfarin adagját a klinikailag megfelelő módon módosítani kell. Profilaktikusan alacsony dózisú warfarin adható a központi katéter átjárhatóságának fenntartása érdekében.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• Képtelenség a tájékozott beleegyezés megadására.
• Korábbi szisztémás rákellenes terápia (késleltetett toxicitású kemoterápia, kiterjedt sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) az elmúlt 3 hétben; késleltetett toxicitás nélküli kemoterápiás sémák a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 hétben.
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a vizsgálati kezelés első dózisát megelőzően és a vizsgálat alatt. Azok a betegek, akik más BRAF- vagy MEK-inhibitort alkalmaztak, nem tartoznak ide.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata. Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak erre. Szintén ki kell zárni a következő termékek jelenlegi használatát vagy tervezett folyamatos kezelését: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) erős inhibitorai vagy induktorai vagy a mellrák-rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1).
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió (NCI CTCAE v4.0) megoldatlan toxicitása, 2. fokozat vagy magasabb a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak a dabrafenibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a kórelőzményében (kivéve a tisztázott HBV és HCV fertőzést, amely megengedett).
• A vizsgálati javallattól eltérő rosszindulatú daganat jelenléte a vizsgálatba való felvételtől számított 3 éven belül.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak a jelenlegi vizsgálat időtartamától függetlenül. Megjegyzés: A jogosultsághoz RAS-teszt és RAS-mutáció hiánya szükséges.
• Leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompressziót okozó metasztázisok, amelyek tünetmentesek vagy nem kezeltek, vagy nem stabilak legalább 3 hónapig (képalkotással dokumentálni kell), vagy kortikoszteroidokat igényelnek. Azok az alanyok, akik 1 hónapnál hosszabb kortikoszteroid dózist szednek, vagy akik legalább 2 hétig nem szedik a kortikoszteroidokat, a CTEP orvosi monitor jóváhagyásával vehetők fel. Az alanyoknak emellett több mint 4 hétig nem kell szedniük az enzimindukáló görcsoldó szereket.
• A szív- és érrendszeri kockázatok kórtörténete vagy bizonyítéka, kivéve a stabil ECD szívelváltozást, beleértve a következők bármelyikét:

A QT-intervallum a szívfrekvenciára korrigálva a Bazett-képlet alapján, a QTcB legalább 480 msec.

Az anamnézisben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben.

A jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint.

Intrakardiális defibrillátorok.

Az ECHO által dokumentált abnormális szívbillentyű morfológia (nagyobb vagy egyenlő, mint 2. fokozat); (az 1. fokú rendellenességgel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.

Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: Azok az alanyok, akiknél a pitvarfibrilláció az adagolást megelőzően >30 napig kontrollált, alkalmasak.

A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel

• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel szemben.
• Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől eltekintve), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek megzavarhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatás. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya dabrafenib/trametinib-kezelése miatt, a szoptatást le kell állítani a dabrafenib/trametinib-kezelés előtt. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Retinavéna elzáródás (RVO) anamnézisében.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás, amely nem az ECD miatt másodlagos.
• Centrális szerosus retinopátia (CSR), beleértve az RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenlétét (például kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy hiperviszkozitási vagy hiperkoagulabilitási szindrómák anamnézisében); vagy látható patológia (pl. a látólemez köpölyözésének bizonyítéka, új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián, vagy a tonográfiával mért 21 Hgmm-nél nagyobb szemnyomás) szemészeti vizsgálat alapján.
• Képtelenség utazni az NIH Klinikai Központba.
• A vad típusú BRAF gén molekuláris eredményeivel rendelkező betegek ECD-vel érintett szöveteken.
• Azok a betegek, akiknél az ECD megerősített diagnózisa tünetmentes és nem érintett a zsigeri érintettségben, nem vehetők részt ebben a vizsgálatban (a RECIST 1.1 kritériumok szerint céllézióval nem rendelkező betegek.