Dabrafenib et trametinib chez les personnes atteintes de lésions positives à la mutation BRAF V600E dans la maladie de Chester d'Erdheim

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Tous les patients seront préalablement ou simultanément inscrits au protocole ECD d'histoire naturelle #11-HG-0207, Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease . Les patients éligibles doivent avoir reçu un diagnostic de maladie d'Erdheim Chester, confirmé par une évaluation pathologique du tissu affecté avec une coloration adéquate. Le tissu affecté doit héberger la mutation BRAF V600E ou V600K.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) supérieure ou égale à 20 mm avec les ou supérieures ou égales à 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Les patients doivent avoir des mutations BRAFV600E ou BRAFV600K, identifiées par un test approuvé par la FDA dans un laboratoire certifié CLIA. Si le test effectué dans un laboratoire certifié CLIA a utilisé une méthode non approuvée par la FDA, des informations sur le test doivent être fournies. (Les tests approuvés par la FDA pour les mutations BRAF V600 dans le mélanome comprennent : le kit de détection THxID BRAF et le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600).
• Un traitement antérieur, impliquant l'interféron, l'anakinra, l'imatinib, les stéroïdes, la chimiothérapie avec, mais sans s'y limiter, la cladribine, la vinblastine, la 6-mercaptopurine et l'étoposide, ou d'autres médicaments utilisés de manière empirique pour le traitement de l'ECD, sera acceptable. Ces traitements doivent avoir été terminés et interrompus 4 semaines ou plus avant l'inscription à cette étude.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée de dosage ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation du dabrafenib en association avec le trametinib chez les patients
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky supérieur ou égal à 70 %).

Une exception sera faite pour les patients ayant un statut de performance ECOG inférieur ou égal à 3 et une échelle de performance de Karnofsky supérieure ou égale à 50 %, qui nécessitent l'utilisation de fauteuils roulants, de déambulateurs ou de cannes ainsi qu'une assistance aux routines quotidiennes secondaires à des handicaps causés par Maladie cérébelleuse ou cérébrale ECD stable depuis plus de ou égale à 3 mois.

• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,2x10(9)/L
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
  • Plaquettes supérieures ou égales à 100x10(9)/L
  • Albumine supérieure ou égale à 2,5 g/dL
  • Bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert connu
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) inférieures ou égales à 2,5 x la LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) supérieure ou égale à 50 mL/min
  • Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieurs ou égaux à 1,3 x LSN institutionnelle ; les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) par ECHO
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription ou la randomisation.
• La grossesse et l'allaitement.

Les effets du dabrafenib et du trametinib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses qui peuvent rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces) pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant au moins 2 semaines après le traitement par le dabrafenib ou pendant 4 mois après le dabrafenib en association avec le trametinib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Sur la base d'études chez l'animal, il est également connu que le dabrafenib peut endommager les tissus qui fabriquent les spermatozoïdes. Cela peut entraîner une forme et une taille anormales des spermatozoïdes et entraîner une infertilité, qui peut être irréversible.

La sécurité et l'efficacité de l'association dabrafenib et trametinib dans les populations pédiatriques n'ont pas été étudiées. Le dabrafenib ou l'association trametinib-dabrafenib ne doit pas être administré aux populations pédiatriques en dehors des essais cliniques.

• Le dosage thérapeutique de la warfarine peut être utilisé avec une surveillance étroite du PT/INR par le site. L'exposition peut être réduite en raison de l'induction enzymatique pendant le traitement, il peut donc être nécessaire d'ajuster la posologie de la warfarine en fonction du PT/INR. Par conséquent, lors de l'arrêt du dabrafenib, l'exposition à la warfarine peut être augmentée et, par conséquent, une surveillance étroite via le PT/INR et des ajustements de la dose de warfarine doivent être effectués si cela est cliniquement approprié. Une faible dose prophylactique de warfarine peut être administrée pour maintenir la perméabilité du cathéter central.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION

• Incapacité à donner un consentement éclairé.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie à toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 dernières semaines ; schémas de chimiothérapie sans toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude. Les patients qui ont utilisé d'autres inhibiteurs de BRAF ou de MEK sont exclus.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit. Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2C8 ne sont pas éligibles. L'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine 1 de résistance au cancer du sein (Bcrp1) doit également être exclu.
• Toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dabrafenib.
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception de l'infection par le VHB et le VHC éliminée, qui sera autorisée).
• Présence d'une tumeur maligne autre que l'indication de l'étude dans le cadre de cet essai dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude.
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle de l'étude en cours. Remarque : le test RAS et l'absence de mutation RAS sont requis pour l'éligibilité.
• Métastases leptoméningées ou cérébrales ou provoquant une compression médullaire symptomatiques ou non traitées ou instables depuis une durée supérieure ou égale à 3 mois (doivent être documentées par imagerie) ou nécessitant une corticothérapie. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes > 1 mois ou qui n'ont plus pris de corticostéroïdes depuis au moins 2 semaines peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical du CTEP. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines.
• Antécédents ou preuves de risques cardiovasculaires, à l'exception d'une lésion cardiaque ECD stable, y compris l'un des éléments suivants :

Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l aide de la formule de Bazett QTcB supérieur ou égal à 480 msec.

Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting au cours des 24 dernières semaines précédant la randomisation.

Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).

Défibrillateurs intra-cardiaques.

Morphologie valvulaire cardiaque anormale (supérieure ou égale au grade 2) documentée par ECHO ; (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.

Antécédents ou preuves d'arythmies cardiaques non contrôlées cliniquement significatives ; clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'administration sont éligibles.

Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur

• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par dabrafenib/trametinib, l'allaitement doit être interrompu avant le traitement par dabrafenib/trametinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite non secondaire à l'ECD.
• Rétinopathie séreuse centrale (RCS), y compris la présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou pathologie visible (par exemple, preuve d'un ventouse du disque optique, preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée, ou pression intraoculaire> 21 mmHg mesurée par tonographie) telle qu'évaluée par un examen ophtalmique.
• Incapacité de se rendre au NIH Clinical Center.
• Patients avec des résultats moléculaires du gène BRAF de type sauvage sur des tissus affectés par le DCE.
• Les patients avec un diagnostic confirmé d'ECD qui sont asymptomatiques et sans atteinte viscérale ne sont pas éligibles pour cet essai (Patients sans lésions cibles selon les critères RECIST 1.1.