达拉非尼和曲美替尼治疗厄德海姆切斯特病 BRAF V600E 突变阳性病变患者

• 纳入标准：
• 所有患者都将之前或同时参加自然历史 ECD 协议 #11-HG-0207，对 Erdheim Chester 病的临床和基础调查。 符合条件的患者必须已被诊断患有 Erdheim Chester 病，并通过充分染色的受影响组织的病理学评估得到证实。 受影响的组织必须携带 BRAF V600E 或 V600K 突变。
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）大于或等于 20 毫米，采用常规方法技术或通过临床检查用螺旋 CT 扫描、MRI 或卡尺检查大于或等于 10 毫米。
• 患者必须具有 BRAFV600E 或 BRAFV600K 突变，由 FDA 批准的测试在 CLIA 认证实验室进行鉴定。 如果 CLIA 认证实验室的测试使用了非 FDA 批准的方法，则必须提供有关该检测的信息。 （FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测包括：THxID BRAF 检测试剂盒和 Cobas 4800 BRAF V600 突变检测）。
• 既往治疗包括干扰素、阿那白滞素、伊马替尼、类固醇、使用但不限于克拉屈滨、长春碱、6-巯基嘌呤和依托泊苷的化疗，或经验性用于治疗 ECD 的其他药物，都是可以接受的。 这些疗法应该在参加本研究前 4 周或更长时间完成并停止。
• 年龄大于或等于 18 岁。 因为目前没有关于达拉非尼联合曲美替尼用于患者的剂量或不良事件数据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1（Karnofsky 大于或等于 70%）。

ECOG 体能状态小于或等于 3 且 Karnofsky 体能量表大于或等于 50% 的患者除外，他们需要使用轮椅、助行器或手杖，以及因以下原因导致的继发性残疾需要辅助日常生活ECD 小脑或大脑疾病已稳定超过或等于 3 个月。

• 预期寿命大于3个月。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) 大于或等于 1.2x10(9)/L
  • 血红蛋白大于或等于 9 g/dL
  • 血小板大于等于100x10(9)/L
  • 白蛋白大于或等于 2.5 g/dL
  • 血清胆红素小于或等于 1.5 倍机构正常上限 (ULN)，已知吉尔伯特综合征患者除外
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 小于或等于机构 ULN 的 2.5 倍
  • 血清肌酐小于或等于 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）大于或等于 50 mL/min
  • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 小于或等于 1.3x 机构 ULN；接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与随机分组前在治疗范围内确定的 INR。
  • 左心室射血分数大于或等于 ECHO 的机构正常下限 (LLN)
• 有生育能力的女性必须在登记或随机分组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 怀孕和母乳喂养。

dabrafenib 和 trametinib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，有生育能力的妇女必须同意在研究参与期间使用充分的避孕措施（避孕的屏障方法或禁欲；由于药物相互作用可能导致激素避孕药无效，因此不允许使用激素避孕药），达拉非尼治疗后至少 2 周或达拉非尼联合曲美替尼治疗后至少 4 个月。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。

根据对动物的研究，还已知达拉非尼可能会对制造精子的组织造成损害。 这可能导致精子的形状和大小异常，并可能导致不育，这可能是不可逆转的。

尚未研究达拉非尼和曲美替尼联合用药在儿科人群中的安全性和有效性。 Dabrafenib 或 trametinib-dabrafenib 组合不应给予临床试验以外的儿科人群。

• 可以使用治疗剂量的华法林，同时密切监测 PT/INR。 治疗时由于酶诱导作用可能会降低暴露量，因此可能需要根据 PT/INR 调整华法林剂量。 因此，当停用达拉非尼时，华法林的暴露可能会增加，因此必须通过 PT/INR 进行密切监测，并且必须根据临床情况调整华法林的剂量。 可以给予预防性低剂量华法林以维持中心导管通畅。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准

• 无法提供知情同意。
• 最近 3 周内接受过全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或疫苗疗法）；在研究治疗首次给药前的最后 2 周内没有延迟毒性的化疗方案。
• 在第一次研究治疗给药之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；距离最后一次给药至少 14 天）内使用其他研究药物。 已使用其他 BRAF 或 MEK 抑制剂的患者被排除在外。
• 目前正在使用违禁药物。 接受任何 CYP3A 或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格。 目前正在使用或打算正在进行的治疗：草药（例如，圣约翰草），或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外。
• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE v4.0) 2 级或更高级别的先前抗癌治疗未解决的毒性，脱发除外。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件，因为它可能与达拉非尼发生药代动力学相互作用。
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（清除的 HBV 和 HCV 感染除外，这将被允许）。
• 在研究入组后 3 年内存在本试验研究适应症以外的恶性肿瘤。
• 无论当前研究的时间间隔如何，具有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者均不符合条件。 注意：要获得资格，需要进行 RAS 测试和不存在 RAS 突变。
• 软脑膜或脑转移或导致脊髓受压的转移有症状或未经治疗或不稳定超过或等于 3 个月（必须通过影像学记录）或需要皮质类固醇。 使用稳定剂量的皮质类固醇超过 1 个月或停用皮质类固醇至少 2 周的受试者可以在 CTEP 医学监测员批准的情况下入组。 受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 >4 周。
• 心血管风险的病史或证据，稳定的 ECD 心脏病变除外，包括以下任何一项：

使用 Bazett 公式 QTcB 校正心率的 QT 间期大于或等于 480 毫秒。

随机化前 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。

纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭的病史或证据。

心内除颤器。

ECHO 记录的异常心脏瓣膜形态（大于或等于 2 级）； （具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。

当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；说明：房颤在给药前控制 >30 天的受试者符合条件。

治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制

• 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性。
• 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
• 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于母乳喂养婴儿继发于使用达拉非尼/曲美替尼治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此在使用达拉非尼/曲美替尼治疗之前应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 视网膜静脉阻塞（RVO）史。
• 非 ECD 继发的间质性肺病或肺炎。
• 中心性浆液性视网膜病变 (CSR)，包括存在 RVO 或 CSR 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、未控制的糖尿病，或高粘稠度或高凝综合征病史）；或通过眼科检查评估的可见病理（例如，视盘杯状凹陷的证据、自动视野检查中新视野缺陷的证据，或眼压 > 21 mmHg，通过眼科检查评估）。
• 无法前往 NIH 临床中心。
• 具有野生型 BRAF 基因的患者在受 ECD 影响的组织上的分子结果。
• 无症状且无内脏受累的确诊为 ECD 的患者不符合本试验的条件（根据 RECIST 1.1 标准无靶病变的患者。