에드하임 체스터병에서 BRAF V600E 돌연변이 양성 병변을 가진 사람들의 다브라페닙 및 트라메티닙

• 포함 기준:
• 모든 환자는 자연사 ECD 프로토콜 #11-HG-0207, Erdheim Chester 질병에 대한 임상 및 기본 조사에 이전에 또는 동시에 등록됩니다. 적격 환자는 에르트하임 체스터병 진단을 받았고, 적절한 염색으로 영향을 받은 조직의 병리학적 평가로 확인되었습니다. 영향을 받는 조직에는 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이가 있어야 합니다.
• 환자는 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 기존의 20mm 이상으로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 임상 검사를 통해 나선형 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 10mm 이상.
• 환자는 CLIA 인증 실험실에서 FDA 승인 테스트로 식별된 BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이가 있어야 합니다. CLIA 인증 실험실에서 FDA 승인을 받지 않은 방법을 사용하는 경우 분석에 대한 정보를 제공해야 합니다. (흑색종의 BRAF V600 돌연변이에 대한 FDA 승인 테스트에는 THxID BRAF 검출 키트 및 Cobas 4800 BRAF V600 돌연변이 테스트가 포함됩니다).
• 인터페론, 아나킨라, 이마티닙, 스테로이드, 클라드리빈, 빈블라스틴, 6-메르캅토퓨린 및 에토포사이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 화학 요법 또는 ECD 치료를 위해 경험적으로 사용되는 기타 약물을 포함하는 사전 치료가 허용됩니다. 이러한 요법은 본 연구에 등록하기 4주 이상 전에 완료되고 중단되어야 합니다.
• 연령이 18세 이상입니다. 현재 환자에서 다브라페닙과 트라메티닙의 병용 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문입니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-1(Karnofsky 70% 이상).

예외는 ECOG 수행 상태가 3 이하이고 Karnofsky 수행 척도가 50% 이상이며 휠체어, 보행기 또는 지팡이를 사용하고 다음으로 인한 장애로 인해 일상 생활에 도움이 필요한 환자에게는 예외입니다. 3개월 이상 동안 안정적인 ECD 소뇌 또는 뇌 질환.

• 수명이 3개월 이상입니다.
• 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상이 없어야 합니다.

• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 1.2x10(9)/L보다 크거나 같은 절대 호중구 수(ANC)
  • 헤모글로빈 9g/dL 이상
  • 100x10(9)/L 이상의 혈소판
  • 2.5g/dL 이상의 알부민
  • 알려진 길버트 증후군이 있는 피험자를 제외하고 ULN(Institutional Upper Limit of Normal)의 1.5배 이하인 혈청 빌리루빈
  • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 기관 ULN의 2.5배 이하
  • 혈청 크레아티닌 1.5 mg/dL 이하 또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식) 50 mL/min 이상
  • 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 기관 ULN의 1.3배 이하 항응고 치료를 받는 피험자는 무작위화 전에 치료 범위 내에서 확립된 INR에 참여하도록 허용될 수 있습니다.
  • ECHO에 의한 기관의 정상 하한(LLN) 이상인 좌심실 박출률
• 가임 여성은 등록 또는 무작위 배정 전 14일 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
• 임신과 모유 수유.

발육 중인 인간 태아에 대한 다브라페닙 및 트라메티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성은 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(장벽식 산아 제한 방법 또는 금욕; 호르몬 피임법은 호르몬 피임법을 비효율적으로 만들 수 있는 약물-약물 상호 작용으로 인해 허용되지 않음)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 다브라페닙 치료 후 최소 2주 동안 또는 다브라페닙과 트라메티닙 병용 치료 후 4개월 동안. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

동물 연구에 따르면 다브라페닙이 정자를 만드는 조직에 손상을 줄 수 있는 것으로도 알려져 있습니다. 이로 인해 정자의 모양과 크기가 비정상적으로 변하고 돌이킬 수 없는 불임으로 이어질 수 있습니다.

소아 집단에서 다브라페닙과 트라메티닙의 조합의 안전성과 효능은 조사되지 않았습니다. 다브라페닙 또는 트라메티닙-다브라페닙 조합은 임상 시험 이외의 소아 집단에게 투여되어서는 안 됩니다.

• 치료 수준의 와파린 투여는 현장에서 PT/INR을 면밀히 모니터링하여 사용할 수 있습니다. 치료 중 효소 유도로 인해 노출이 감소할 수 있으므로 PT/INR에 따라 와파린 용량을 조정해야 할 수 있습니다. 따라서 다브라페닙을 중단하면 와파린 노출이 증가할 수 있으므로 PT/INR을 통한 면밀한 모니터링과 임상적으로 적절한 와파린 용량 조절이 이루어져야 합니다. 중앙 카테터 개통성을 유지하기 위해 예방적 저용량 와파린을 투여할 수 있습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준

• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없습니다.
• 지난 3주 이내의 이전 전신 항암 요법(지연 독성이 있는 화학 요법, 광범위한 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 백신 요법); 연구 치료제의 첫 투여 전 마지막 2주 이내에 지연된 독성이 없는 화학요법 요법.
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 및 연구 기간 동안 28일(또는 5개의 반감기, 둘 중 더 짧은 기간, 마지막 투여로부터 최소 14일) 이내에 다른 연구 약물 사용. 다른 BRAF 또는 MEK 억제제를 사용한 환자는 제외됩니다.
• 금지된 약물의 현재 사용. CYP3A 또는 CYP2C8의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 자격이 없습니다. 약초 요법(예: St. John s wort), P-당단백(Pgp) 또는 유방암 저항성 단백질 1(Bcrp1)의 강력한 억제제 또는 유도제의 현재 사용 또는 의도된 지속적인 치료도 제외되어야 합니다.
• 탈모증을 제외하고 이전 항암 요법에서 미해결 독성 부작용에 대한 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 버전 4.0(NCI CTCAE v4.0) 등급 2 이상.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 다브라페닙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다.
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력(허용되는 HBV 및 HCV 감염이 제거된 경우 제외).
• 연구 등록 3년 이내에 이 시험에 따른 연구 적응증 이외의 악성 종양의 존재.
• RAS 돌연변이 양성 종양 병력이 있는 환자는 현재 연구와의 간격에 관계없이 자격이 없습니다. 참고: 적격성을 위해서는 RAS 테스트 및 RAS 돌연변이 부재가 필요합니다.
• 연수막 또는 뇌 전이 또는 증상이 있거나 치료되지 않았거나 3개월 이상(영상으로 문서화해야 함) 안정적이지 않거나 코르티코스테로이드가 필요한 척수 압박을 유발하는 전이. 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 1개월 이상 복용하거나 적어도 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단한 피험자는 CTEP 의료 모니터의 승인을 받아 등록할 수 있습니다. 피험자는 또한 >4주 동안 효소 유도 항경련제를 복용하지 않아야 합니다.
• 다음 중 하나를 포함하여 안정적인 ECD 심장 병변을 제외한 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

Bazett의 공식 QTcB를 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격은 480msec 이상입니다.

무작위 배정 전 지난 24주 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 또는 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력.

뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 클래스 II, III 또는 IV 심부전의 병력 또는 증거.

심장 내 제세동기.

ECHO에 의해 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(등급 2 이상); (1등급 이상[즉, 가벼운 역류/협착증]이 있는 피험자는 연구에 입력할 수 있습니다). 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.

현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 심장 부정맥의 병력 또는 증거; 설명: 투약 전 >30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 피험자가 적합합니다.

항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 >140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압

• 연구 치료제, 부형제 및/또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성.
• 심각하거나 불안정한 기존 의학적 상태(위에 명시된 악성 예외는 제외), 정신 장애 또는 피험자의 안전을 방해할 수 있는 기타 상태, 정보에 입각한 동의 획득 또는 연구 절차 준수.
• 임산부는 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 다브라페닙/트라메티닙으로 치료한 후 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 다브라페닙/트라메티닙으로 치료하기 전에 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력.
• ECD에 이차적이지 않은 간질성 폐 질환 또는 폐렴.
• RVO 또는 CSR(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 조절되지 않는 진성 당뇨병, 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력)의 존재를 포함하는 중심 장액성 망막병증(CSR); 또는 눈에 보이는 병리(예: 시신경 유두 부항의 증거, 자동 시야 측정에서 새로운 시야 결손의 증거 또는 안압 검사로 측정했을 때 >21mmHg의 안압)는 안과 검사로 평가됩니다.
• NIH 임상 센터로 이동할 수 없음.
• ECD에 영향을 받은 조직에 대한 야생형 BRAF 유전자 분자 결과를 가진 환자.
• 무증상이고 내장 침범이 없는 ECD 진단이 확인된 환자는 이 시험에 적합하지 않습니다(RECIST 1.1 기준에 따라 표적 병변이 없는 환자.