Дабрафениб и траметиниб у людей с положительными поражениями мутации BRAF V600E при болезни Эрдгейма-Честера

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Все пациенты будут предварительно или одновременно зарегистрированы в протоколе естественного течения болезни № 11-HG-0207 «Клинические и базовые исследования болезни Эрдгейма-Честера». У подходящих пациентов должна быть диагностирована болезнь Эрдгейма-Честера, подтвержденная патологической оценкой пораженной ткани с адекватным окрашиванием. Пораженная ткань должна содержать мутацию BRAF V600E или V600K.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) больше или равно 20 мм при обычном методами или больше или равно 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Пациенты должны иметь мутации BRAFV600E или BRAFV600K, выявленные с помощью одобренного FDA теста в лаборатории, сертифицированной CLIA. Если в лаборатории, сертифицированной CLIA, использовался метод, не одобренный FDA, необходимо предоставить информацию об анализе. (Утвержденные FDA тесты на мутации BRAF V600 при меланоме включают: набор для обнаружения BRAF THxID и тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600).
• Допускается предварительное лечение, включающее интерферон, анакинру, иматиниб, стероиды, химиотерапию кладрибином, винбластином, 6-меркаптопурином и этопозидом, или другие препараты, используемые эмпирически для лечения РЭЗ. Эти методы лечения должны были быть завершены и прекращены за 4 недели или более до включения в это исследование.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 (по Карновскому больше или равно 70%).

Исключение будет сделано для пациентов с рабочим статусом ECOG меньше или равным 3 и шкалой работоспособности Карновского больше или равной 50%, которым требуется использование инвалидных колясок, ходунков или тростей, а также помощь в выполнении повседневных дел, вторичная по отношению к инвалидности, вызванной инвалидностью. ECD мозжечковое или мозговое заболевание, которое было стабильным в течение более или равного 3 месяцам.

• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,2x10(9)/л
  • Гемоглобин выше или равен 9 г/дл
  • Тромбоциты больше или равны 100x10(9)/л
  • Альбумин больше или равен 2,5 г/дл
  • Билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5-кратной верхней границе нормы (ВГН), за исключением лиц с установленным синдромом Жильбера
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равны 2,5x установленной ВГН
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) больше или равен 50 мл/мин
  • Протромбиновое время (PT)/Международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) меньше или равно 1,3x ВГН учреждения; субъекты, получающие лечение антикоагулянтами, могут быть допущены к участию с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до рандомизации.
  • Фракция выброса левого желудочка больше или равна установленному нижнему пределу нормы (LLN) по данным ЭХО
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации или рандомизации.
• Беременность и кормление грудью.

Влияние дабрафениба и траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание; гормональная контрацепция не разрешена из-за лекарственного взаимодействия, которое может сделать гормональные контрацептивы неэффективными) на время участия в исследовании. и в течение по крайней мере 2 недель после лечения дабрафенибом или в течение 4 месяцев после дабрафениба в комбинации с траметинибом. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

На основании исследований на животных также известно, что дабрафениб может вызывать повреждение ткани, вырабатывающей сперму. Это может привести к ненормальной форме и размеру сперматозоидов и может привести к бесплодию, которое может быть необратимым.

Безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба у детей не изучались. Дабрафениб или комбинацию траметиниб-дабрафениб не следует назначать детям вне клинических испытаний.

• Дозирование варфарина на терапевтическом уровне можно использовать при тщательном мониторинге ПВ/МНО на месте. Воздействие может быть снижено из-за индукции ферментов во время лечения, поэтому может потребоваться корректировка дозы варфарина в зависимости от ПВ/МНО. Следовательно, при прекращении приема дабрафениба экспозиция варфарина может увеличиваться, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг с помощью ПВ/МНО и корректировать дозу варфарина в соответствии с клиническими показаниями. Для поддержания проходимости центрального катетера могут быть назначены профилактические низкие дозы варфарина.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Невозможность дать информированное согласие.
• предшествующая системная противораковая терапия (химиотерапия с отсроченной токсичностью, обширная лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или вакцинотерапия) в течение последних 3 недель; схемы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования. Пациенты, которые использовали другие ингибиторы BRAF или MEK, исключаются.
• Текущее использование запрещенного лекарства. Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2C8, не подходят. Текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 резистентности рака молочной железы (Bcrp1) также следует исключить.
• Неразрешенная токсичность в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI CTCAE v4.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дабрафенибом.
• Наличие в анамнезе инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (за исключением вылеченной инфекции ВГВ и ВГС, которая будет разрешена).
• Наличие злокачественного новообразования, отличного от показаний для исследования в рамках этого исследования, в течение 3 лет после включения в исследование.
• Пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования. Примечание. Для соответствия требованиям требуется тестирование RAS и отсутствие мутации RAS.
• Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг или метастазы, вызывающие компрессию спинного мозга, которые являются симптоматическими или не лечатся или не стабильны в течение более или равного 3 месяцам (должны быть задокументированы визуализацией) или требуют кортикостероидов. Субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 2 недель, могут быть зачислены с одобрения медицинского монитора CTEP. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, более 4 недель.
• История или доказательства сердечно-сосудистых рисков, за исключением стабильного сердечного поражения ECD, включая любое из следующего:

Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB больше или равен 480 мс.

История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель до рандомизации.

История или доказательства текущей сердечной недостаточности класса II, III или IV, как это определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Внутрисердечные дефибрилляторы.

Аномальная морфология сердечного клапана (больше или равна 2 степени), подтвержденная ЭХО; (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.

История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий; уточнение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, имеют право на участие.

Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.

• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дабрафенибом/траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения дабрафенибом/траметинибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе.
• Интерстициальное заболевание легких или пневмонит, не являющийся вторичным по отношению к РЭБ.
• Центральная серозная ретинопатия (ЦСР), включая наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); или видимая патология (например, признаки чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии или внутриглазное давление >21 мм рт. ст. при тонографическом измерении) по оценке офтальмолога.
• Невозможность поехать в Клинический центр NIH.
• Молекулярные результаты у пациентов с геном BRAF дикого типа на ткани, пораженной ECD.
• Пациенты с подтвержденным диагнозом ECD, которые являются бессимптомными и без поражения внутренних органов, не имеют права на участие в этом исследовании (пациенты без целевых поражений в соответствии с критериями RECIST 1.1.