Dabrafenib og Trametinib hos mennesker med BRAF V600E mutationspositive læsioner i Erdheim Chester Disease

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Alle patienter vil tidligere eller samtidigt være indskrevet i naturhistoriens ECD-protokol #11-HG-0207, Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease. Berettigede patienter skal være blevet diagnosticeret med Erdheim Chester sygdom, bekræftet ved patologisk evaluering af det berørte væv med tilstrækkelig farvning. Berørt væv skal rumme BRAF V600E- eller V600K-mutationen.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) større end eller lig med 20 mm med konventionel teknikker eller som større end eller lig med 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Patienter skal have BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutationer, identificeret ved en FDA-godkendt test på et CLIA-certificeret laboratorium. Hvis testen på CLIA-certificeret laboratorium brugte en ikke-FDA-godkendt metode, skal der gives oplysninger om analysen. (FDA godkendte tests for BRAF V600 mutationer i melanom omfatter: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Tidligere behandling, der involverer interferon, anakinra, imatinib, steroider, kemoterapi med, men ikke begrænset til, cladribin, vinblastin, 6-mercaptopurin og etoposid eller andre lægemidler, der anvendes empirisk til behandling af ECD, vil være acceptabel. Disse behandlinger skulle være afsluttet og afbrudt 4 uger eller mere før optagelse i denne undersøgelse.
• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​dabrafenib i kombination med trametinib til patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (Karnofsky større end eller lig med 70%).

Der vil blive gjort undtagelser for patienter med ECOG præstationsstatus mindre end eller lig med 3 og Karnofsky præstationsskala større end eller lig med 50 %, som kræver brug af kørestole, rollatorer eller stokke samt hjælp til daglige rutiner sekundært til handicap forårsaget af ECD cerebellar eller hjernesygdom, der har været stabil i mere end eller lig med 3 måneder.

• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,2x10(9)/L
  • Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL
  • Blodplader større end eller lig med 100x10(9)/L
  • Albumin større end eller lig med 2,5 g/dL
  • Serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre end eller lig med 2,5x institutionel ULN
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) større end eller lig med 50 ml/min.
  • Protrombintid (PT)/International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,3x institutionel ULN; forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før randomisering.
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion større end eller lig med institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ECHO
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering eller randomisering.
• Graviditet og amning.

Virkningerne af dabrafenib og trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder gå med til at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention eller abstinens; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af lægemiddelinteraktioner, som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive) i løbet af undersøgelsens deltagelse. og i mindst 2 uger efter behandling med dabrafenib eller i 4 måneder efter dabrafenib i kombination med trametinib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Baseret på dyreforsøg er det også kendt, at dabrafenib kan forårsage skade på det væv, der danner sædceller. Dette kan forårsage, at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel.

Sikkerhed og effekt af kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib i pædiatriske populationer er ikke blevet undersøgt. Dabrafenib eller trametinib-dabrafenib kombination bør ikke administreres til pædiatriske populationer uden for kliniske forsøg.

• Terapeutisk niveaudosering af warfarin kan anvendes med tæt overvågning af PT/INR på stedet. Eksponeringen kan være nedsat på grund af enzyminduktion under behandling, hvorfor warfarindosis kan være nødvendigt at justere baseret på PT/INR. Som følge heraf kan warfarineksponeringen øges ved seponering af dabrafenib, og der skal derfor foretages tæt monitorering via PT/INR og justeringer af warfarindosis, som det er klinisk relevant. Profylaktisk lavdosis warfarin kan gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER

• Manglende evne til at give informeret samtykke.
• Forudgående systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinebehandling) inden for de sidste 3 uger; kemoterapiregimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen. Patienter, der har brugt andre BRAF- eller MEK-hæmmere, er udelukket.
• Nuværende brug af en forbudt medicin. Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, er ikke kvalificerede. Nuværende brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes.
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci.
• Human Immundefekt Virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib.
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (med undtagelse af elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt).
• Tilstedeværelse af anden malignitet end undersøgelsesindikationen under dette forsøg inden for 3 år efter studietilmelding.
• Patienter med historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse. Bemærk: RAS-test og fravær af RAS-mutation er påkrævet for at være berettiget.
• Leptomeningeale eller hjernemetastaser eller metastaser, der forårsager rygmarvskompression, som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i mere end eller lig med 3 måneder (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller som kræver kortikosteroider. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider >1 måned, eller som har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af den medicinske CTEP-monitor. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i >4 uger.
• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, undtagen stabil ECD-kardial læsion, herunder et af følgende:

QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB større end eller lig med 480 msek.

Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering.

Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.

Intra-hjertedefibrillatorer.

Unormal hjerteklapmorfologi (større end eller lig med grad 2) dokumenteret af ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan optages på studiet). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.

Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: Personer med atrieflimren kontrolleret i >30 dage før dosering er kvalificerede.

Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi

• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dabrafenib/trametinib, bør amning afbrydes før behandling med dabrafenib/trametinib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO).
• Interstitiel lungesygdom eller pneumonitis ikke sekundær til ECD.
• Central serøs retinopati (CSR) inklusive tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller synlig patologi (f.eks. tegn på optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri eller intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi) som vurderet ved oftalmisk undersøgelse.
• Manglende evne til at rejse til NIH Clinical Center.
• Patienter med vildtype BRAF-gen molekylære resultater på ECD-påvirket væv.
• Patienter med bekræftet diagnose af ECD, som er asymptomatiske og uden visceral involvering, er ikke kvalificerede til dette forsøg (patienter uden mållæsioner i henhold til RECIST 1.1-kriterierne.