Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Dabrafenib und Trametinib bei Menschen mit BRAF-V600E-Mutations-positiven Läsionen bei der Erdheim-Chester-Krankheit

6. August 2021 aktualisiert von: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Eine therapeutische Phase-II-Studie zur Verwendung von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutations-positiven Läsionen bei der Erdheim-Chester-Krankheit

Die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) ist eine sehr seltene Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytose unbekannter Herkunft und Pathogenese. Es wurde hauptsächlich bei erwachsenen Männern über 40 Jahren berichtet, obwohl auch Fälle bei Frauen berichtet wurden. Kinder sind selten betroffen. Eine Mutation des BRAF-Gens, insbesondere BRAFV600E, wurde kürzlich in 50 % der Erdheim-Chester-Läsionen in einer französischen Kohorte identifiziert. Es wird angenommen, dass diese somatische Mutation die Treibermutation in positiven Fällen ist. Die klinischen Merkmale von ECD reichen von asymptomatisch bis zu multisystemischer Beteiligung; Längsverlauf und Naturgeschichte werden immer besser verstanden. ECD betrifft häufig die Knochen, Nieren, den retroperitonealen Raum, die Haut und das Gehirn. Unbehandelt schreitet die Krankheit schnell fort und führt zu tödlichen Folgen aufgrund einer schweren Lungenerkrankung, chronischem Nierenversagen, Kardiomyopathie und anderen Komplikationen. Die Diagnose von ECD beruht auf bildgebenden Untersuchungen und spezifischen pathologischen Befunden in Biopsien betroffener Organe, d. h. Fibrose und Infiltration von Geweben mit schaumigen Histiozyten, Lymphozyten und Plasmazellen. Die Immunhistochemie zeigt Zellen, die für CD68 und CD163 positiv und für CD1a negativ sind, mit 20 % Positivität für S-100. Es gibt keine Standardbehandlung für ECD, obwohl Chemotherapie, Bestrahlung, Stammzelltransplantation, Alpha-Interferon, Anakinra, Imatinib und Sirolimus vorgeschlagen wurden. Die jüngste Entdeckung der BRAFV600E-Mutation bei mehreren ECD-Patienten hat einen neuen Bereich für Behandlungsoptionen eröffnet. Vemurafenib, ein von der FDA zugelassener BRAF-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Melanom mit der V600E-Mutation, bindet an diese Form von mutiertem BRAF und verursacht eine Proteininaktivierung. Die Anwendung von Vemurafenib bei Patienten mit ECD wurde bei 3 Patienten berichtet, bei denen eine Remission der Erkrankung auftrat, und wird derzeit in den USA und Europa als Monotherapie untersucht. Bei Melanomen und anderen Krebsarten ist eine Tumor-/Krankheitsresistenz gegenüber Vemurafenib aufgetreten, obwohl sie bei Patienten mit ECD nicht berichtet wurde. In diesem Protokoll schlagen wir vor, ECD-Patienten mit der BRAFV600E-Mutation klinisch zu bewerten und eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib, einem BRAFV600E-Inhibitor, und Trametinib, einem Inhibitor von MEK, hinter BRAF zu verabreichen. Vor der Verabreichung der ersten Dosis wird ein Screening auf mögliche Kontraindikationen durchgeführt. Mit dieser Studie werden wir die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit ECD, die die BRAFV600E-Mutation tragen, bestimmen. Dabrafenib 150 mg wird zweimal täglich p.o. gegeben; Trametinib 2 mg wird einmal täglich p.o. verabreicht. Die Patienten werden 1 Woche, 1 Monat, 2 Monate, 4 Monate und 6 Monate, 8 Monate, 10 Monate und 12 Monate gesehen, um eine einjährige Studie abzuschließen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) ist eine sehr seltene Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytose unbekannter Herkunft und Pathogenese. Es wurde hauptsächlich bei erwachsenen Männern über 40 Jahren berichtet, obwohl auch Fälle bei Frauen berichtet wurden. Kinder sind selten betroffen. Eine Mutation des BRAF-Gens, insbesondere BRAFV600E, wurde kürzlich in 50 % der Erdheim-Chester-Läsionen in einer französischen Kohorte identifiziert. Es wird angenommen, dass diese somatische Mutation die Treibermutation in positiven Fällen ist. Andere Gene, die an diesem Krankheitsprozess beteiligt sind, umfassen NRAS, MAP2K1, PIK3CA, ARAF und andere Gene des RAS-Signalwegs, die derzeit untersucht werden. Die klinischen Merkmale von ECD reichen von asymptomatisch bis hin zu Multisystembeteiligung; Längsverlauf und Naturgeschichte werden immer besser verstanden. ECD betrifft häufig die Knochen, Nieren, den retroperitonealen Raum, die Haut und das Gehirn. Unbehandelt schreitet die Krankheit schnell fort und führt zu tödlichen Folgen aufgrund einer schweren Lungenerkrankung, chronischem Nierenversagen, Kardiomyopathie und anderen Komplikationen. Die Diagnose von ECD beruht auf bildgebenden Untersuchungen und spezifischen pathologischen Befunden in Biopsien betroffener Organe, d. h. Fibrose und Infiltration von Geweben mit schaumigen Histiozyten, Lymphozyten und Plasmazellen. Die Immunhistochemie zeigt Zellen, die für CD68 und CD163 positiv und für CD1a negativ sind, mit 20 % Positivität für S-100. Es gibt keine Standardbehandlung für ECD, obwohl Chemotherapie, Bestrahlung, Stammzelltransplantation, Alpha-Interferon, Anakinra, Imatinib und Sirolimus vorgeschlagen wurden. Die jüngste Entdeckung der BRAFV600E-Mutation bei mehreren ECD-Patienten hat einen neuen Bereich für Behandlungsoptionen eröffnet. Vemurafenib, ein von der FDA zugelassener BRAF-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Melanom mit der V600E-Mutation, bindet an diese Form von mutiertem BRAF und verursacht eine Proteininaktivierung. Die Anwendung von Vemurafenib bei Patienten mit ECD wurde bei 3 Patienten berichtet, bei denen eine Remission der Erkrankung auftrat, und wird derzeit in den USA und Europa als Monotherapie untersucht. Bei Melanomen und anderen Krebsarten ist eine Tumor-/Krankheitsresistenz gegenüber Vemurafenib aufgetreten, obwohl sie bei Patienten mit ECD nicht berichtet wurde. In diesem Protokoll schlagen wir vor, ECD-Patienten mit der BRAFV600E-Mutation klinisch zu bewerten und eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib, einem BRAFV600E-Inhibitor, und Trametinib, einem Inhibitor von MEK, hinter BRAF zu verabreichen. Vor der Verabreichung der ersten Dosis wird ein Screening auf mögliche Kontraindikationen durchgeführt. Mit dieser Studie werden wir die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit ECD, die die BRAFV600E-Mutation tragen, bestimmen. Dabrafenib (die Anfangsdosis betrug 150 mg BID, aber aufgrund von Hochfrequenzpyrexie wurde die Dosis auf 100 mg BID für Patienten geändert, die nach Änderung Nr. 6 vom 27.12.2015 aufgenommen wurden) in einer Dosis von 100 mg wird zweimal täglich p.o. verabreicht; Trametinib 2 mg wird einmal täglich p.o. verabreicht. Die Patienten werden nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten, 4 Monaten und 6 Monaten, 8 Monaten, 10 Monaten und 12 Monaten gesehen, um ein Jahr der Therapie abzuschließen, und Nachuntersuchungen außerhalb der Therapie erfolgen nach 15 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten Monate, um eine 2-jährige Testversion abzuschließen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 78 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:
  • Alle Patienten werden zuvor oder gleichzeitig in das Naturgeschichte-ECD-Protokoll Nr. 11-HG-0207, Klinische und grundlegende Untersuchungen der Erdheim-Chester-Krankheit, aufgenommen. Bei geeigneten Patienten muss Erdheim-Chester-Krankheit diagnostiziert worden sein, die durch pathologische Untersuchung des betroffenen Gewebes mit angemessener Färbung bestätigt wurde. Betroffenes Gewebe muss die BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation aufweisen.
  • Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als größer oder gleich 20 mm mit konventionellen Läsionen genau gemessen werden kann Techniken oder größer oder gleich 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
  • Patienten müssen BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutationen aufweisen, die durch einen von der FDA zugelassenen Test in einem CLIA-zertifizierten Labor identifiziert wurden. Wenn beim Test in einem CLIA-zertifizierten Labor eine nicht von der FDA zugelassene Methode verwendet wurde, müssen Informationen zum Assay bereitgestellt werden. (Zu den von der FDA zugelassenen Tests für BRAF-V600-Mutationen bei Melanomen gehören: THxID BRAF Detection Kit und Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest).
  • Eine vorherige Behandlung mit Interferon, Anakinra, Imatinib, Steroiden, Chemotherapie mit, aber nicht beschränkt auf Cladribin, Vinblastin, 6-Mercaptopurin und Etoposid oder anderen Medikamenten, die empirisch zur Behandlung von ECD verwendet werden, ist akzeptabel. Diese Therapien sollten mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen und abgesetzt worden sein.
  • Alter größer oder gleich 18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten verfügbar sind
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Karnofsky größer oder gleich 70 %).

Eine Ausnahme wird für Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 3 und einer Karnofsky-Leistungsskala größer oder gleich 50 % gemacht, die die Verwendung von Rollstühlen, Gehhilfen oder Gehstöcken sowie Unterstützung bei der täglichen Routine aufgrund von Behinderungen benötigen ECD Kleinhirn- oder Gehirnerkrankung, die länger als oder gleich 3 Monate stabil ist.

  • Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
  • Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,2 x 10(9)/L
    • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
    • Blutplättchen größer oder gleich 100x10(9)/L
    • Albumin größer oder gleich 2,5 g/dL
    • Serumbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN
    • Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) größer oder gleich 50 ml/min
    • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 1,3x institutionellem ULN; Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) von ECHO
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung oder Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Die Wirkungen von Dabrafenib und Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Verhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen, die hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen können, nicht erlaubt sind) zustimmen, und für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung mit Dabrafenib oder für 4 Monate nach Dabrafenib in Kombination mit Trametinib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Aus tierexperimentellen Studien ist auch bekannt, dass Dabrafenib das Gewebe schädigen kann, das Spermien produziert. Dies kann zu einer abnormalen Form und Größe der Spermien und zu einer möglicherweise irreversiblen Unfruchtbarkeit führen.

Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Dabrafenib oder die Trametinib-Dabrafenib-Kombination sollte Kindern und Jugendlichen außerhalb klinischer Studien nicht verabreicht werden.

  • Die Dosierung von Warfarin auf therapeutischer Ebene kann unter engmaschiger Überwachung der PT/INR durch den Standort erfolgen. Die Exposition kann aufgrund der Enzyminduktion während der Behandlung verringert sein, daher muss die Warfarin-Dosierung möglicherweise basierend auf PT/INR angepasst werden. Folglich kann beim Absetzen von Dabrafenib die Warfarin-Exposition erhöht sein und daher muss eine engmaschige Überwachung mittels PT/INR erfolgen und eine Anpassung der Warfarin-Dosis muss je nach klinischer Notwendigkeit vorgenommen werden. Prophylaktisch kann niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

  • Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
  • Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) innerhalb der letzten 3 Wochen; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie. Patienten, die andere BRAF- oder MEK-Inhibitoren verwendet haben, sind ausgeschlossen.
  • Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die derzeitige Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebs-Resistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden.
  • Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0), Grad 2 oder höher von früherer Krebstherapie, außer Alopezie.
  • Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib nicht geeignet.
  • Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist).
  • Vorhandensein einer anderen Malignität als der Studienindikation in dieser Studie innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss.
  • Patienten mit RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: RAS-Tests und das Fehlen einer RAS-Mutation sind für die Eignung erforderlich.
  • Leptomeningeale Metastasen oder Hirnmetastasen oder Metastasen, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für mindestens 3 Monate nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide erfordern. Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat erhalten oder die Kortikosteroide seit mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Genehmigung des medizinischen CTEP-Monitors aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen.
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, außer stabiler ECD-Herzläsion, einschließlich einer der folgenden:

QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB größer oder gleich 480 ms.

Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung.

Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).

Intrakardiale Defibrillatoren.

Abnormale Herzklappenmorphologie (größer oder gleich Grad 2), dokumentiert durch ECHO; (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichter Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.

Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet.

Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann

  • Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
  • Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahmen), psychiatrischen Störungen oder anderen Zuständen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
  • Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Dabrafenib/Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte vor der Behandlung mit Dabrafenib/Trametinib abgestillt werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
  • Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO).
  • Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis nicht sekundär zu ECD.
  • Zentrale seröse Retinopathie (CSR), einschließlich prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Anamnese); oder sichtbare Pathologie (z. B. Nachweis einer Papillenvertiefung, Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatischer Perimetrie oder Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie), wie durch ophthalmologische Untersuchung beurteilt.
  • Unfähigkeit, zum NIH Clinical Center zu reisen.
  • Molekulare Ergebnisse von Patienten mit Wildtyp-BRAF-Gen auf ECD-betroffenem Gewebe.
  • Patienten mit bestätigter ECD-Diagnose, die asymptomatisch und ohne viszerale Beteiligung sind, sind für diese Studie nicht geeignet (Patienten ohne Zielläsionen gemäß den RECIST 1.1-Kriterien.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit ECD
Patienten mit Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) und BRAFV600E-Mutation erhielten eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib, einem BRAFV600E-Inhibitor, 150 mg p.o. alle zwölf Stunden, und Trametinib, einem Inhibitor von MEK, stromabwärts von BRAF, 2 mg p.o. täglich.
Arzneimittel: Dabrafenib Mesylat
Beschreibung: Dabrafenib-Mesylat (GSK2118436B) ist ein potenter und selektiver BRAF-Kinase-Inhibitor. Diese Hemmung unterdrückt die Downstream-Aktivität von pERK, einem Biomarker, und hat eine antiproliferative Aktivität gegen BRAF-mutierte Tumore. Die Wirkungsweise stimmt mit der kompetitiven Hemmung von ATP überein.
Arzneimittel: Trametinib Dimethylsulfoxid
Trametinib-Dimethylsulfoxid ist ein reversibler, hochselektiver, allosterischer Inhibitor der mitogenaktivierten extrazellulären signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2. Tumorzellen haben üblicherweise hyperaktivierte Signalwege der extrazellulären signalbezogenen Kinase (ERK), in denen MEK eine kritische Komponente ist. Trametinib-Dimethylsulfoxid hemmt die Aktivierung von MEK durch RAF-Kinasen und MEK-Kinasen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit teilweisem Ansprechen auf Dabrafenib und Trametinib
Zeitfenster: 24 Monate
Wirksamkeit von Dabrafenib und Trametinib als Kombinationstherapie bei Patienten mit BRAFV600E-positivem Erdheim-Chester-Syndrom basierend auf den RECIST-1.1-Kriterien einer partiellen Remission von mindestens 30 % Abnahme in mindestens einer Zielläsionsgröße.
24 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit Nebenwirkungen von Dabrafenib und/oder Trametinib
Zeitfenster: 24 Monate
Sicherheit von Dabrafenib und Trametinib als Kombinationstherapie oder eines der beiden Arzneimittel als Monotherapie bei den Teilnehmern, gemessen anhand der Nebenwirkungsmerkmale der Teilnehmer. In der Tabelle der Nebenwirkungen finden Sie eine Liste der aufgetretenen spezifischen Nebenwirkungen.
24 Monate
Klinische Ansprechrate auf die Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie in einer Kohorte von Patienten mit BRAFV600E-positivem Erdheim-Chester-Syndrom.
Zeitfenster: 24 Monate
Klinische Ansprechrate auf die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten, gemessen anhand des Prozentsatzes der Patienten, die die RECIST-1.1-Kriterien für ein partielles Ansprechen erfüllten.
24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben in einer Kohorte von Patienten mit BRAFV600E-positivem Erdheim-Chester-Syndrom
Zeitfenster: 24 Monate
Progressionsfreie Überlebensrate unter Verwendung der RECIST 1.1-Kriterien unter den Teilnehmern während des gesamten Studienzeitraums von 24 Monaten. Progression ist definiert als eine 20%ige Zunahme des Durchmessers der Zielläsion oder eine signifikante Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen.
24 Monate
Gesamtüberleben in einer Kohorte von Patienten mit BRAFV600E-positiver Erdheim-Chester-Krankheit
Zeitfenster: 24 Monate
Gesamtüberlebensrate unter den Teilnehmern, definiert als die Anzahl der am Ende des 24-monatigen Studienzeitraums lebenden Patienten.
24 Monate
Krankheitsresistenz gegen die Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie in einer Kohorte von Patienten mit BRAFV600E-positiver Erdheim-Chester-Krankheit
Zeitfenster: 12 Monate
Krankheitsresistenz gegenüber der Kombinationstherapie während der aktiven Behandlungsphase der Studie. Resistenz ist definiert als Nachweis einer Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 bei einem Teilnehmer, der zuvor eine stabile Krankheit oder zumindest ein teilweises Ansprechen gemäß den RECIST 1.1-Kriterien zeigte. Außerdem wird Krankheitsprogression als das Erfordernis einer Dosiseskalation definiert, um die gegenwärtige Wirksamkeit aufrechtzuerhalten.
12 Monate
Zeitliche Reaktion auf die Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie in einer Kohorte von Patienten mit BRAFV600E-positivem Erdheim-Chester-Syndrom.
Zeitfenster: 12 Monate
Zeit bis zum Ansprechen auf die Kombinationstherapie, definiert als die Mindestdauer, die während der aktiven Behandlungsphase verstrichen ist, um mindestens ein teilweises Ansprechen gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 zu erreichen.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. August 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. August 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. November 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. November 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

4. November 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

31. August 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. August 2021

Zuletzt verifiziert

29. August 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 150006
  • 15-HG-0006

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur BRAF V600E-Mutation

Klinische Studien zur Dabrafenib Mesylat

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Malawi

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren