新たに診断された GBM 患者のための個別化された NeoAntigen がんワクチンに RT とペムブロリズマブを併用

I. 包含基準:

参加者は、試験に参加する資格を得るために、スクリーニング試験に関する次の基準を満たさなければなりません (特に指定がない限り、最初の試験登録の 14 日以内にラボ / テスト / 評価を行う必要があります)。

• -参加者は、書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供することができます

• -病理学的に確認されたWHOグレードIVの神経膠芽腫または変異体（神経膠肉腫、オリゴデンドログリアの特徴を伴う膠芽腫、巨細胞膠芽腫）で、ゲノム配列決定に十分な腫瘍材料があります。 参加者は、元の診断が低悪性度神経膠腫であり、その後の神経膠芽腫またはその変異体の組織学的診断が行われ、患者が手術以外の以前の治療を受けていない場合に適格です。

  • 神経膠芽腫の分子的特徴を伴う星状細胞腫と診断された患者は、試験の資格があると見なされます。
  • さらに、2021 年に更新された WHO 疾患分類が発表されたにもかかわらず、IDH 変異腫瘍を有する患者も引き続き試験の対象となります。
• 腫瘍は、術前に行われた画像診断によって決定されるように、主にテント上にある必要があります
• 切除後 72 時間以内に実施された術後イメージングでの残存腫瘍に起因する X 線コントラスト増強は、両垂直プランスの最大直径が 1 cm を超えてはなりません (1 つの面で 1 cm を超えますが、他の面で 1 cm 未満は許可されます)。
• -研究療法の開始前14日以内のCTまたはMRI（注：この基準は、標準治療を開始した後に登録しているコホート1dの参加者には適用されません。）
• 18歳以上
• -カルノフスキーパフォーマンスステータス≥70
• -参加者は、従来の外部ビーム放射線療法の候補者であり、受けることに同意します。 (コホート 1d の患者スクリーニングは、最初の従来型の外照射療法を積極的に受けているか、すでに完了している可能性があります。)
• 放射線療法の開始から 5 日以内にコルチコステロイドを投与しない (コホート 1a、1b、1c、および 1d)。

• -以下に定義する正常な血液機能、腎機能、および肝機能：

  • ANC: 1,000 /mcl 以上
  • 血小板：100,000 /mcl以上
  • ヘモグロビン: 9 gm/dl 以上または 5.6 mmol/L 以上で、輸血または EPO への依存がない (評価から 7 日以内)
  • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間：PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、施設ULNの1.5倍以下
  • -活性化部分トロンボプラチン時間（aPTT）：PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、施設ULNの1.5倍以下
  • -血清クレアチニン：施設ULNの1.5倍以下またはクレアチニンレベルが施設ULNの1.5倍を超える被験者の測定または計算されたクレアチニンクリアランス≧60 mL / min
  • -総ビリルビン：1.5 X施設ULN以下（またはギルバート症候群の3.0 X施設ULN以下）または直接ビリルビン≤施設ULN 合計ビリルビンレベル> 1.5施設ULN
  • AST (SGOT) および ALT (SGPT): 2.5 X 機関 ULN 以下 (またはギルバート症候群の場合は 5.0 X 機関 ULN 以下)
• MGMT プロモーターのメチル化ステータス
• -核酸抽出およびDNA配列分析のために施設の病理学者によって決定された適切な腫瘍含有量
• 互換性のないデバイスのために磁気共鳴 (MR) イメージングを受けることができない患者は、CT スキャンが取得され、十分な品質である場合に登録できます。 互換性のないデバイスを使用していない患者は、この要件を満たすために CT スキャンを実行できない場合があります
• -以前の外科的切除から研究治療の開始までの少なくとも3週間の間隔（または定位生検の場合は研究治療の開始までの1週間）;
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、試験に参加する前に妊娠検査で陰性でなければなりません (最小感度 25 IU/L または HCG と同等)。
• 参加者は授乳できません。
• 研究に登録された女性参加者で、2 年以上月経がない、子宮摘出術/卵巣摘出術後、または外科的に不妊手術を受けた女性参加者は、2 つの適切なバリア法またはバリア法とホルモン法のいずれかを喜んで使用する必要があります。 -妊娠を防ぐための避妊または研究全体の性行為を控える、研究療法の最後の投与の1日後から120日後の訪問から始まります;
• 承認された避妊法には、例えば、子宮内避妊具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含む頸管キャップ、男性用コンドーム、または殺精子剤を含む女性用コンドーム。 殺精子剤だけでは避妊方法として受け入れられません。
• 男性参加者は、放射線療法の初回投与から開始して、研究療法の最終投与から120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

Ⅱ．除外基準:

いずれかのスクリーニング時点で次の条件のいずれかを示す参加者は、研究への入学または継続の資格がありません。

• 定位生検（それ以上の切除なし）;
• 主にテント下コンパートメントまたは脊髄に局在する腫瘍 - テント下コンパートメントまたは脊髄の関与が限られている腫瘍が適格です。
• びまん性軟髄膜伸展のX線または細胞学的証拠 - 上衣下病変が限られている腫瘍が適格です。
• -外科的切除および従来の放射線療法（コホート1）およびペムブロリズマブ（コホート1a、1bおよび1c）およびテモゾロミド（コホート1d）以外の膠芽腫の追加治療を受けたことがある、または受ける予定の参加者。コホート 1、1a、1b および 1c)、定位放射線手術、Gliadel (carmustine; BCNU) ウェーハの配置、その他の腫瘍内または腔内治療、小線源治療、Novo-Tumor Treatment Fields (Optune)、または治験薬。 (コホート 1d の参加者は、併用 TMZ を使用した RT をすでに開始または完了している可能性があり、研究登録時にアジュバント TMZ を開始している可能性があります。単核細胞コレクション。)
• -抗がん剤、他の治験中の抗がん療法、またはメトトレキサート、クロロキン、アザチオプリンなどを含むがこれらに限定されない免疫抑制剤との併用療法 研究参加から6か月以内;
• -感染症予防のためのワクチン療法に起因する重度のアレルギー反応の病歴;
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動的、既知、または疑われる自己免疫疾患または免疫抑制状態（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）白斑、1型糖尿病、残存自己免疫関連甲状腺機能低下症を除くホルモン補充を必要とする、または全身治療を必要としない乾癬。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• HIV、B 型肝炎 (HBV) または C 型 (HCV)、B 型肝炎ウイルス DNA による既知の慢性感染症、および HCV RNA の検査は検出されないようにする必要があります。
• -治療を必要とする進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患;
• -治験責任医師の意見では、プロトコルに従って研究管理を危うくする、またはAEの評価を危うくする根本的な病状、精神医学的状態または社会的状況;
• 計画された大手術;
• 妊娠中の女性は、この研究から除外されています。これは、パーソナライズされたネオアンチゲン ペプチドおよびポリ ICLC が、胎児の発育に対する未知のリスクを伴う因子であるためです。 パーソナライズされたネオアンチゲンペプチドとポリICLCによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、授乳中の女性はこの研究から除外されています。
• 浸潤性悪性腫瘍の既往歴のある個人は、以下の状況を除いて不適格です。 a) 浸潤性悪性腫瘍の病歴があり、少なくとも 3 年間無病であり、治験責任医師によってその悪性腫瘍の再発リスクが低いと見なされている場合、対象となります。 b) 以下のがんを有する個人は、診断および治療された場合に適格です - 乳房、口腔または子宮頸部の上皮内がんおよび皮膚の基底細胞または扁平上皮がん;

Coh 1a/1b/1c/1d 除外:

• ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症。
• -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加しており、最初の投与から4週間以内に治験療法を受けているか、治験装置を使用しています。 （注：GBM 療法以外の目的で介入を評価する臨床試験への参加は、除外の根拠にはならず、治験責任医師または被指名人の承認が得られるまで許可される場合があります。）
• -研究1日目の4週間前に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、Grade1以下またはベースラインで） .

• -以前に化学療法、標的化低分子療法、または放射線療法を受けたことがある 試験1日目の2週間前、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）。

  • 注: グレード 2 以下の神経障害を有する被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。
  • 注: 対象者が大手術を受けた場合、対象者は治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
  • 注：コホート1dの参加者は、進行性疾患の証拠がなく、白血球除去療法または採血を受けている限り、研究登録時にテモゾロミド併用による放射線療法をすでに受けている可能性があり、アジュバントテモゾロミドを開始している可能性があります十分な単核細胞コレクション。
• 活動性結核（結核菌）の既往歴がある
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、疾患が安定していることを証明して参加することができます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠はなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、新しいまたは拡大の証拠がない-脳転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• -ステロイドを必要とする非感染性肺炎/間質性肺疾患の既往歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
• -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療を受けています。

• -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。

  • 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。