Vaccin personnalisé contre le cancer NeoAntigen w RT Plus Pembrolizumab pour les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué

I. Critères d'inclusion :

Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude (laboratoires/tests/évaluations dans les 14 jours précédant l'inscription initiale à l'étude, sauf indication contraire)

• Le participant est disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit

• Glioblastome ou variantes pathologiquement confirmés de grade IV de l'OMS (gliosarcome, glioblastome avec des caractéristiques oligodendrogliales, glioblastome à cellules géantes) avec un matériel tumoral adéquat pour le séquençage génomique. Les participants seront éligibles si le diagnostic initial était un gliome de grade inférieur et qu'un diagnostic histologique ultérieur de glioblastome ou de ses variantes a été posé, et que le patient n'a reçu aucun traitement antérieur autre que la chirurgie

  • Les patients ayant reçu un diagnostic d'astrocytome avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome seront considérés comme éligibles pour l'essai.
  • De plus, les patients atteints de tumeurs mutées par IDH continueront également d'être éligibles pour les essais, malgré la publication des classifications mises à jour des maladies par l'OMS en 2021.
• La tumeur doit être principalement située au-dessus de la tenture, comme déterminé par l'imagerie diagnostique réalisée en préopératoire
• Le contraste radiographique attribuable à une tumeur résiduelle sur l'imagerie postopératoire réalisée dans les 72 heures suivant la résection ne doit pas dépasser 1 cm de diamètre maximal dans les plans biperpendiculaires (un diamètre supérieur à 1 cm dans un plan mais inférieur à 1 cm dans les autres plans sera autorisé)
• CT ou IRM dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (REMARQUE : ce critère ne s'applique pas aux participants de la cohorte 1d qui s'inscrivent après avoir commencé le traitement standard.)
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70
• Le participant est candidat et accepte de recevoir une radiothérapie externe conventionnelle. (Les patients dépistés pour la cohorte 1d peuvent recevoir activement - ou déjà terminé - leur première ligne de radiothérapie externe conventionnelle.)
• Aucune dose de corticostéroïde dans les 5 jours suivant le début de la radiothérapie (cohortes 1a, 1b, 1c et 1d).

• Fonction hématologique, rénale et hépatique normale telle que définie ci-dessous :

  • ANC : supérieur ou égal à 1 000 /mcl
  • Plaquettes : supérieures ou égales à 100 000 /mcl
  • Hémoglobine : supérieure ou égale à 9 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine : inférieur ou égal à 1,5 fois la LSN institutionnelle à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplatine partielle activée (aPTT) : inférieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnelle, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Créatinine sérique : inférieure ou égale à 1,5 X LSN institutionnelle OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale : inférieure ou égale à 1,5 X LSN institutionnelle (ou inférieure ou égale à 3,0 X LSN institutionnelle pour le syndrome de Gilbert) OU Bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN institutionnelle
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) : inférieur ou égal à 2,5 X LSN institutionnel (ou inférieur ou égal à 5,0 X LSN institutionnel pour le syndrome de Gilbert)
• Statut de méthylation du promoteur MGMT déterminé par un laboratoire institutionnel agréé CLIA à l'aide d'un test PCR spécifique à la méthylation
• Contenu tumoral adéquat tel que déterminé par le pathologiste institutionnel pour l'extraction d'acide nucléique et l'analyse de la séquence d'ADN
• Les patients incapables de subir une imagerie par résonance magnétique (RM) en raison d'appareils non compatibles peuvent être inscrits, à condition que des tomodensitogrammes soient obtenus et soient de qualité suffisante. Les patients sans appareils non compatibles peuvent ne pas subir de tomodensitométrie pour répondre à cette exigence
• Un intervalle d'au moins 3 semaines entre la résection chirurgicale antérieure et le début du traitement à l'étude (ou une semaine pour la biopsie stéréotaxique jusqu'au début du traitement à l'étude) ;
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou équivalent de HCG) avant d'entrer dans l'essai, car les effets de NeoVax sur le fœtus humain en développement sont inconnus
• Les participants ne peuvent pas allaiter;
• Les participantes inscrites à l'étude, qui ne sont pas exemptes de règles depuis au moins 2 ans, après une hystérectomie/ovariectomie, ou stérilisées chirurgicalement, doivent être disposées à utiliser soit 2 méthodes de barrière adéquates, soit une méthode de barrière plus une méthode hormonale de contraception pour éviter une grossesse ou s'abstenir de toute activité sexuelle tout au long de l'étude, en commençant par la visite 1 jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ;
• Les méthodes contraceptives approuvées comprennent par exemple; dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, préservatifs masculins ou préservatifs féminins avec spermicide. Les spermicides seuls ne sont pas une méthode de contraception acceptable;
• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose de radiothérapie jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

II. Critère d'exclusion:

Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes à l'un ou l'autre des moments de dépistage ne seront pas éligibles pour l'admission ou la poursuite de l'étude

• Biopsie stéréotaxique (sans autre résection);
• Tumeur principalement localisée dans le compartiment sous-tentoriel ou la moelle épinière - les tumeurs avec une atteinte limitée du compartiment sous-tentoriel ou de la moelle épinière sont éligibles ;
• Preuve radiographique ou cytologique d'une extension leptoméningée diffuse - les tumeurs avec une atteinte sous-épendymaire limitée sont éligibles ;
• Les participants qui ont reçu ou prévoient de recevoir un traitement supplémentaire pour le glioblastome en dehors de la résection chirurgicale et de la radiothérapie conventionnelle (cohorte 1) et du pembrolizumab (cohortes 1a, 1b et 1c) et du témozolomide (cohorte 1d), y compris - mais sans s'y limiter - le témozolomide ( cohortes 1, 1a, 1b et 1c), la radiochirurgie stéréotaxique, le placement de plaquettes de Gliadel (carmustine ; BCNU), tout autre traitement intratumoral ou intracavitaire, la curiethérapie, les champs de traitement Novo-Tumor (Optune) ou les agents thérapeutiques expérimentaux. (Les participants de la cohorte 1d peuvent avoir déjà commencé ou terminé leur RT avec TMZ concomitant, et peuvent avoir commencé leur TMZ adjuvant au moment de l'entrée dans l'étude tant qu'ils ne présentent pas de signes de progression de la maladie et qu'ils ont subi une leucophérèse ou une prise de sang avec une collection de cellules mononucléaires.)
• Traitement concomitant avec des agents anticancéreux, d'autres traitements anticancéreux expérimentaux ou des agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc. dans les six mois suivant la participation à l'étude ;
• Antécédents de réactions allergiques graves attribuées à toute thérapie vaccinale pour la prévention des maladies infectieuses ;
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou affections immunosuppressives ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) à l'exception du vitiligo, du diabète de type 1, de l'hypothyroïdie auto-immune résiduelle nécessitant un traitement hormonal substitutif, ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les infections chroniques connues par le VIH, l'hépatite B (VHB) ou C (VHC), l'ADN du virus de l'hépatite B et les tests de dépistage de l'ARN du VHC doivent être indétectables.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ;
• Toute condition médicale sous-jacente, condition psychiatrique ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait l'administration de l'étude conformément au protocole ou compromettrait l'évaluation des EI ;
• Chirurgie majeure prévue ;
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les peptides néo-antigènes personnalisés et les poly-ICLC sont des agents présentant des risques inconnus pour le fœtus en développement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère avec des peptides néo-antigènes personnalisés et poly-ICLC, les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude ;
• Les personnes ayant des antécédents de tumeur maligne invasive ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes ; a) les personnes ayant des antécédents de tumeur maligne invasive sont éligibles si elles n'ont pas de maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne ; b) les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles sont diagnostiquées et traitées : carcinome in situ du sein, de la cavité buccale ou du col de l'utérus et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ;

Coh 1a/1b/1c/1d Exclusions :

• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. (REMARQUE : la participation à un essai clinique évaluant des interventions à des fins autres que la thérapie GBM n'est pas un motif d'exclusion et peut être autorisée en attendant l'approbation prospective du chercheur principal ou de la personne désignée.)
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt .

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : les sujets présentant une neuropathie inférieure ou égale au grade 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
  • Remarque : Les participants de la cohorte 1d peuvent avoir déjà reçu leur radiothérapie avec du témozolomide concomitant et peuvent avoir commencé leur témozolomide adjuvant au moment de l'entrée dans l'étude, à condition qu'ils ne présentent pas de signes de progression de la maladie et qu'ils aient subi une leucophérèse ou une prise de sang avec collection adéquate de cellules mononucléaires.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer si la maladie est stable (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et si tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouvelle ou d'élargissement métastases cérébrales et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique ;
• A des antécédents connus de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés