用于新诊断 GBM 患者的个性化 NeoAntigen 癌症疫苗联合放疗加派姆单抗

一、纳入标准：

参与者必须满足以下筛选检查标准才有资格参与研究（除非另有说明，否则在初始研究注册前 14 天内进行实验室/测试/评估）

• 参与者愿意并能够给予书面知情同意

• 经病理证实的 WHO IV 级胶质母细胞瘤或变体（胶质肉瘤、具有少突胶质细胞特征的胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤），具有足够的肿瘤材料用于基因组测序。 如果最初诊断为较低级别的神经胶质瘤并且随后进行了胶质母细胞瘤或其变体的组织学诊断，并且患者除手术外未接受任何先前治疗，则参与者将符合条件

  • 诊断为具有胶质母细胞瘤分子特征的星形细胞瘤的患者将被视为有资格参加试验。
  • 此外，尽管 2021 年发布了更新的 WHO 疾病分类，但患有 IDH 突变肿瘤的患者也将继续有资格参加试验。
• 肿瘤必须主要位于幕上位置，如术前进行的诊断影像所确定
• 在切除后 72 小时内进行的术后影像学上，由于残留肿瘤引起的放射学对比增强在双垂直平面中的最大直径不得超过 1 厘米（允许在一个平面上大于 1 厘米，但在其他平面上小于 1 厘米）
• 研究治疗开始前 14 天内的 CT 或 MRI（注意：此标准不适用于在开始标准护理治疗后注册的队列 1d 参与者。）
• 年龄≥18岁
• Karnofsky 表现状态 ≥ 70
• 参与者是并同意接受常规外照射放疗的候选人。 （队列 1d 筛查的患者可以积极接受——或已经完成——他们的第一线常规外照射放疗。）
• 放射治疗开始后 5 天内没有皮质类固醇给药（队列 1a、1b、1c 和 1d）。

• 定义如下的正常血液学、肾和肝功能：

  • ANC：大于或等于 1,000 /mcl
  • 血小板：大于或等于100,000 /mcl
  • 血红蛋白：大于或等于 9 gm/dl 或 ≥ 5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间：小于或等于机构 ULN 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化部分凝血铂时间 (aPTT)：小于或等于 1.5 X 机构 ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 血清肌酐：小于或等于 1.5 X 机构 ULN 或 肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者测量或计算的肌酐清除率≥60 mL/min
  • 总胆红素：小于或等于 1.5 X 机构 ULN（或小于或等于 3.0 X 机构 ULN 对于吉尔伯特综合征）或直接胆红素 ≤ 机构 ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 机构 ULN 的受试者
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT)：小于或等于 2.5 X 机构 ULN（或小于或等于 5.0 X 机构 ULN（吉尔伯特综合症）
• MGMT 启动子甲基化状态由机构 CLIA 批准的实验室使用甲基化特异性 PCR 测定确定
• 由机构病理学家确定的足够的肿瘤含量用于核酸提取和 DNA 序列分析
• 由于设备不兼容而无法进行磁共振 (MR) 成像的患者可以入组，前提是获得了 CT 扫描且质量足够好。 没有不兼容设备的患者可能无法进行 CT 扫描以满足此要求
• 从之前的手术切除到开始研究治疗之间至少间隔 3 周（或从进行立体定向活检到开始研究治疗间隔至少 3 周）；
• 育龄妇女 (WOCBP) 在进入试验前必须进行阴性妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等同于 HCG），因为 NeoVax 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚
• 参加者不能母乳喂养；
• 参加研究的女性参与者，在子宫切除术/卵巢切除术后或手术绝育后未绝经超过或等于 2 年，必须愿意使用 2 种充分的屏障方法或屏障方法加激素方法从研究治疗最后一次给药后 1 天到 120 天的访视开始，在整个研究期间采取避孕措施以防止怀孕或戒除性活动；
• 批准的避孕方法包括，例如；宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽、男用避孕套或含杀精子剂的女用避孕套。 单独使用杀精子剂不是可接受的避孕方法；
• 男性参与者必须同意从放射治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

二。排除标准：

在任一筛选时间点表现出以下任何情况的参与者将没有资格进入或继续研究

• 立体定向活检（无需进一步切除）；
• 肿瘤主要位于幕下腔室或脊髓 - 有限的幕下腔室或脊髓受累的肿瘤符合条件；
• 弥漫性软脑膜扩展的放射学或细胞学证据 - 有限的室管膜下受累的肿瘤符合条件；
• 除手术切除和常规放疗（队列 1）和派姆单抗（队列 1a、1b 和 1c）和替莫唑胺（队列 1d）外，已经或计划接受任何其他胶质母细胞瘤治疗的参与者，包括但不限于替莫唑胺（队列 1、1a、1b 和 1c）、立体定向放射外科手术、放置 Gliadel（卡莫司汀；BCNU）薄片、任何其他瘤内或腔内治疗、近距离放射治疗、新肿瘤治疗电场 (Optune) 或研究治疗剂。 （队列 1d 参与者可能已经开始或完成了伴随 TMZ 的放疗，并且可以在研究进入时开始他们的辅助 TMZ，只要他们没有进展性疾病的证据并且已经接受了足够的白细胞去除术或抽血单核细胞收集。）
• 在参与研究的六个月内与任何抗癌药、其他研究性抗癌疗法或免疫抑制剂（包括但不限于甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）同时进行治疗；
• 因任何预防传染病的疫苗疗法而引起的严重过敏反应史；
• 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或免疫抑制疾病，但白斑病、1 型糖尿病、残余自身免疫性甲状腺功能减退症除外需要激素替代疗法，或不需要全身治疗的牛皮癣。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 已知的 HIV、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 慢性感染、乙型肝炎病毒 DNA 和 HCV RNA 检测必须检测不到。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于需要治疗的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常；
• 研究者认为会影响按照方案进行研究管理或影响 AE 评估的任何潜在医疗状况、精神状况或社会状况；
• 计划进行大手术；
• 孕妇被排除在本研究之外，因为个性化新抗原肽和聚 ICLC 是对发育中的胎儿具有未知风险的药物。 由于使用个性化新抗原肽和多聚 ICLC 治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此哺乳期妇女被排除在本研究之外；
• 除以下情况外，有侵袭性恶性肿瘤病史的个人不符合资格； a) 有侵袭性恶性肿瘤病史的个体，如果至少 3 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低； b) 患有以下癌症的个体如果得到诊断和治疗，则符合条件——乳腺癌、口腔癌或子宫颈原位癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；

Coh 1a/1b/1c/1d 排除项：

• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备。 （注意：参与评估 GBM 治疗以外目的的干预措施的临床试验不是排除的依据，并且可能被允许等待首席研究员或指定人员的预期批准。）
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，小于或等于 1 级或处于基线） .

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的化学疗法、靶向小分子疗法或放射疗法，或尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，小于或等于 1 级或基线）。

  • 注意：神经病变小于或等于 2 级的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，受试者必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
  • 注意：队列 1d 参与者可能已经接受了伴随替莫唑胺的放射治疗，并且可能在研究开始时已经开始使用辅助替莫唑胺，只要他们没有疾病进展的证据并且已经接受了白细胞去除术或抽血足够的单核细胞收集。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参与证明疾病稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的证据脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎；
• 已知有需要类固醇的非传染性肺炎/间质性肺病史，或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。

• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用