Персонализированная противораковая вакцина NeoAntigen w RT Plus Pembrolizumab для пациентов с недавно диагностированной глиобластомой

I. Критерии включения:

Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании (лаборатории/тесты/оценки в течение 14 дней до первоначальной регистрации в исследовании, если не указано иное).

• Участник желает и может дать письменное информированное согласие

• Патологически подтвержденная глиобластома IV степени ВОЗ или варианты (глиосаркома, глиобластома с олигодендроглиальными признаками, гигантоклеточная глиобластома) с адекватным опухолевым материалом для геномного секвенирования. Участники будут иметь право на участие, если первоначальный диагноз был глиомой более низкой степени, и был поставлен последующий гистологический диагноз глиобластомы или ее вариантов, и пациент не получал предшествующей терапии, кроме хирургической.

  • Пациенты с диагнозом астроцитомы с молекулярными признаками глиобластомы будут считаться подходящими для участия в исследовании.
  • Кроме того, пациенты с опухолями с мутацией IDH также по-прежнему будут иметь право на участие в исследовании, несмотря на выпуск обновленных классификаций болезней ВОЗ в 2021 году.
• Опухоль должна быть преимущественно супратенториальной локализации, что определяется диагностической визуализацией, выполненной до операции.
• Рентгеноконтрастное усиление, связанное с остаточной опухолью на послеоперационном изображении, выполненном в течение 72 часов после резекции, не должно превышать 1 см в максимальном диаметре в биперпендикулярных плоскостях (допускается более 1 см в одной плоскости, но менее 1 см в других плоскостях).
• КТ или МРТ в течение 14 дней до начала исследуемой терапии (ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к участникам когорты 1d, которые регистрируются после начала стандартной терапии).
• Возраст ≥18 лет
• Статус производительности Карновского ≥ 70
• Участник является кандидатом на обычную дистанционную лучевую терапию и согласен на нее. (Пациенты, проходящие скрининг когорты 1d, могут активно получать - или уже пройти - свою первую линию обычной дистанционной лучевой терапии.)
• Отсутствие дозы кортикостероидов в течение 5 дней после начала лучевой терапии (группы 1a, 1b, 1c и 1d).

• Нормальная гематологическая, почечная и печеночная функции, как определено ниже:

  • ANC: больше или равно 1000/мкл
  • Тромбоциты: больше или равно 100 000/мкл
  • Гемоглобин: больше или равно 9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время: меньше или равно 1,5-кратной ВГН учреждения, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбоплатиновое время (АЧТВ): меньше или равно 1,5 X ВГН учреждения, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Креатинин сыворотки: меньше или равно 1,5 X ВГН учреждения ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения
  • Общий билирубин: меньше или равно 1,5 X ВГН для учреждений (или меньше или равно 3,0 X ВГН для учреждений для синдрома Жильбера) ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для учреждений для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН для учреждений
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): меньше или равно 2,5 X ВГН учреждения (или меньше или равно 5,0 X ВГН учреждения для синдрома Жильбера)
• Статус метилирования промотора MGMT определяется лабораторией, одобренной CLIA, с использованием ПЦР-анализа, специфичного для метилирования.
• Адекватное содержание опухоли, определенное патологоанатомом учреждения для выделения нуклеиновых кислот и анализа последовательности ДНК.
• Пациенты, которые не могут пройти магнитно-резонансную томографию (МР) из-за несовместимых устройств, могут быть зачислены при условии, что получены КТ-сканы достаточного качества. Пациентам без несовместимых устройств может не выполняться компьютерная томография для удовлетворения этого требования.
• Интервал не менее 3 недель между предшествующей хирургической резекцией и началом исследуемой терапии (или одна неделя для стереотаксической биопсии до начала исследуемой терапии);
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалент ХГЧ) перед включением в исследование, поскольку влияние NeoVax на развивающийся плод человека неизвестно.
• Участники не могут кормить грудью;
• Участницы женского пола, включенные в исследование, у которых нет менструаций в течение более или равного 2 годам, после гистерэктомии/овариэктомии или хирургической стерилизации, должны быть готовы использовать либо 2 адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод. контрацепция для предотвращения беременности или воздержания от половой жизни на протяжении всего исследования, начиная с 1-го визита, через 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии;
• Утвержденные методы контрацепции включают, например; внутриматочная спираль, диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, мужские презервативы или женский презерватив со спермицидом. Сами по себе спермициды не являются приемлемым методом контрацепции;
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы лучевой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

II. Критерий исключения:

Участники, у которых наблюдается любое из следующих состояний в любой момент времени скрининга, не будут допущены к участию в исследовании или продолжены в нем.

• Стереотаксическая биопсия (без дальнейшей резекции);
• Опухоль, преимущественно локализованная в инфратенториальном отделе или спинном мозге — подходят опухоли с ограниченным вовлечением инфратенториального отдела или спинного мозга;
• Рентгенологические или цитологические признаки диффузного лептоменингеального распространения - подходят опухоли с ограниченным субэпендимальным поражением;
• Участники, которые получили или планируют получить какое-либо дополнительное лечение глиобластомы, помимо хирургической резекции и традиционной лучевой терапии (группа 1) и пембролизумаба (группы 1a, 1b и 1c) и темозоломида (группа 1d), включая, помимо прочего, темозоломид ( когорты 1, 1a, 1b и 1c), стереотаксическая радиохирургия, размещение пластин Gliadel (кармустин; BCNU), любое другое внутриопухолевое или внутриполостное лечение, брахитерапия, поля для лечения новоопухолей (Optune) или исследуемые терапевтические агенты. (Участники когорты 1d, возможно, уже начали или завершили свою ЛТ с сопутствующей TMZ и могли начать адъювантную терапию TMZ во время включения в исследование, если у них нет признаков прогрессирующего заболевания и они прошли лейкоферез или забор крови с адекватным сбор мононуклеаров).
• Сопутствующая терапия любыми противораковыми средствами, другими исследуемыми противораковыми препаратами или иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д. в течение шести месяцев после участия в исследовании;
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с любой вакциной для профилактики инфекционных заболеваний;
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или иммунодепрессивное состояние, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), за исключением витилиго, диабета 1 типа, остаточного аутоиммунного гипотиреоза требующая заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известные хронические инфекции ВИЧ, гепатита В (ВГВ) или С (ВГС), ДНК вируса гепатита В и анализ на РНК ВГС не должны обнаруживаться.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию;
• Любое основное заболевание, психическое состояние или социальная ситуация, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу проведение исследования в соответствии с протоколом или поставить под угрозу оценку НЯ;
• Планируемая серьезная операция;
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку персонализированные неоантигенные пептиды и поли-ICLC являются агентами с неизвестным риском для развивающегося плода. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери персонализированными неоантигенными пептидами и поли-ICLC, кормящие женщины исключены из этого исследования;
• Лица с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе не имеют права, за исключением следующих обстоятельств; а) лица с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе имеют право на участие, если они не имеют признаков заболевания в течение не менее 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования; b) лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они диагностированы и лечатся: карцинома in situ молочной железы, полости рта или шейки матки и базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи;

Coh 1a/1b/1c/1d Исключения:

• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения. (ПРИМЕЧАНИЕ. Участие в клиническом испытании по оценке вмешательств для целей, отличных от терапии глиобластомы, не является основанием для исключения и может быть разрешено до получения проспективного одобрения главного исследователя или назначенного им лица.)
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т.е. ниже или равен степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. .

• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ниже или на уровне 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией менее или равной 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, субъект должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
  • Примечание. Участники когорты 1d, возможно, уже получили лучевую терапию с сопутствующим темозоломидом и, возможно, начали адъювантную терапию темозоломидом на момент включения в исследование, если у них нет признаков прогрессирующего заболевания и они прошли лейкоферез или забор крови с достаточное количество мононуклеарных клеток.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать, если болезнь стабильна (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения метастазы в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности;
• Имеются в анамнезе неинфекционные пневмониты/интерстициальные заболевания легких, требующие применения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальные заболевания легких.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются