Vacina personalizada contra o câncer NeoAntigen com RT Plus Pembrolizumab para pacientes com GBM recém-diagnosticado

I. Critérios de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo (laboratórios/testes/avaliações dentro de 14 dias antes do registro inicial do estudo, a menos que especificado de outra forma)

• O participante está disposto e é capaz de dar consentimento informado por escrito

• Glioblastoma grau IV da OMS confirmado patologicamente ou variantes (gliossarcoma, glioblastoma com características oligodendrogliais, glioblastoma de células gigantes) com material tumoral adequado para sequenciamento genômico. Os participantes serão elegíveis se o diagnóstico original foi um glioma de grau inferior e um diagnóstico histológico subsequente de glioblastoma ou suas variantes foi feito, e o paciente não recebeu nenhuma terapia anterior além da cirurgia

  • Os pacientes com diagnóstico de astrocitoma com características moleculares de glioblastoma serão considerados elegíveis para o estudo.
  • Além disso, os pacientes com tumores com mutação IDH também continuarão elegíveis para o teste, apesar do lançamento das classificações atualizadas de doenças da OMS em 2021.
• O tumor deve ser principalmente supratentorial em localização, conforme determinado por imagem diagnóstica realizada no pré-operatório
• O realce do contraste radiográfico atribuível ao tumor residual em imagens pós-operatórias realizadas dentro de 72 horas após a ressecção não deve exceder 1 cm de diâmetro máximo em planos biperpendiculares (maior que 1 cm em um plano, mas menor que 1 cm em outros planos serão permitidos)
• TC ou RM dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo (NOTA: Este critério não se aplica aos participantes da Coorte 1d que estão se registrando após terem iniciado a terapia padrão de cuidados).
• Idade ≥18 anos
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70
• O participante é candidato e concorda em receber radioterapia externa convencional. (A triagem de pacientes para Coorte 1d pode estar recebendo ativamente - ou já concluída - sua radioterapia externa convencional de primeira linha.)
• Nenhuma dosagem de corticosteroide dentro de 5 dias após o início da radioterapia (Coortes 1a, 1b, 1c e 1d).

• Função hematológica, renal e hepática normais conforme definido abaixo:

  • ANC: maior ou igual a 1.000 /mcl
  • Plaquetas: maior ou igual a 100.000 /mcl
  • Hemoglobina: maior ou igual a 9 gm/dl ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
  • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina: menor ou igual a 1,5 vezes o LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de tromboplatina parcial ativada (aPTT): menor ou igual a 1,5 X LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Creatinina sérica: menor ou igual a 1,5 X LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
  • Bilirrubina total: menor ou igual a 1,5 X LSN institucional (ou menor ou igual a 3,0 X LSN institucional para síndrome de Gilbert) OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): menor ou igual a 2,5 X LSN institucional (ou menor ou igual a 5,0 X LSN institucional para síndrome de Gilbert)
• Status de metilação do promotor MGMT determinado por um laboratório institucional aprovado pela CLIA usando um ensaio de PCR específico de metilação
• Conteúdo tumoral adequado conforme determinado pelo patologista institucional para extração de ácido nucleico e análise da sequência de DNA
• Pacientes incapazes de realizar ressonância magnética (RM) devido a dispositivos não compatíveis podem ser inscritos, desde que as tomografias sejam obtidas e sejam de qualidade suficiente. Pacientes sem dispositivos não compatíveis podem não ter tomografias computadorizadas realizadas para atender a esse requisito
• Um intervalo de pelo menos 3 semanas entre a ressecção cirúrgica anterior até o início da terapia do estudo (ou uma semana para biópsia estereotáxica até o início do tratamento do estudo);
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou equivalente de HCG) antes de entrar no estudo, porque os efeitos de NeoVax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos
• Os participantes não podem estar amamentando;
• As participantes do sexo feminino inscritas no estudo, que não estão livres de menstruação por mais de 2 anos, pós-histerectomia/ooforectomia ou esterilizadas cirurgicamente, devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ou um método de barreira mais um método hormonal de contracepção para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade sexual durante todo o estudo, começando com a visita 1 até 120 dias após a última dose da terapia do estudo;
• Métodos contraceptivos aprovados incluem, por exemplo; dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativo masculino ou preservativo feminino com espermicida. Os espermicidas sozinhos não são um método aceitável de contracepção;
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose de radioterapia até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

II. Critério de exclusão:

Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições em qualquer momento de triagem não serão elegíveis para admissão ou continuação no estudo

• Biópsia estereotáxica (sem ressecção adicional);
• Tumor localizado principalmente no compartimento infratentorial ou medula espinhal - tumores com compartimento infratentorial limitado ou envolvimento da medula espinhal são elegíveis;
• Evidência radiográfica ou citológica de extensão leptomeníngea difusa - tumores com envolvimento subependimal limitado são elegíveis;
• Participantes que receberam ou planejam receber qualquer tratamento adicional para glioblastoma além de ressecção cirúrgica e radioterapia convencional (Coorte 1) e pembrolizumabe (coortes 1a, 1b e 1c) e temozolomida (coorte 1d), incluindo - mas não limitado a - temozolomida ( coortes 1, 1a, 1b e 1c), radiocirurgia estereotáxica, colocação de pastilhas Gliadel (carmustina; BCNU), qualquer outro tratamento intratumoral ou intracavitário, braquiterapia, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) ou agentes terapêuticos em investigação. (Os participantes da Coorte 1d podem já ter iniciado ou concluído sua RT com TMZ concomitante e podem ter iniciado sua TMZ adjuvante no momento da entrada no estudo, desde que não tenham evidência de doença progressiva e tenham sido submetidos a uma leucoférese ou coleta de sangue com adequada coleção de células mononucleares.)
• Terapia concomitante com quaisquer agentes anticancerígenos, outras terapias anticâncer em investigação ou agentes imunossupressores, incluindo, entre outros, metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc. dentro de seis meses após a participação no estudo;
• História de reações alérgicas graves atribuídas a qualquer terapia vacinal para prevenção de doenças infecciosas;
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou condições imunossupressoras que exigiram tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras), com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual autoimune requer reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Infecções crônicas conhecidas por HIV, hepatite B (HBV) ou C (HCV), DNA do vírus da hepatite B e testes para RNA do HCV devem ser indetectáveis.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca;
• Qualquer condição médica subjacente, condição psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, comprometa a administração do estudo de acordo com o protocolo ou comprometa a avaliação de EAs;
• Cirurgia de grande porte planejada;
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os peptídeos neoantígenos personalizados e o poli-ICLC são agentes com riscos desconhecidos para o feto em desenvolvimento. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peptídeos neoantígenos personalizados e poli-ICLC, as lactantes foram excluídas deste estudo;
• Indivíduos com histórico de malignidade invasiva não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias; a) indivíduos com histórico de malignidade invasiva são elegíveis se livres de doença por pelo menos 3 anos e considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade; b) são elegíveis os indivíduos com os seguintes cancros, desde que diagnosticados e tratados - carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;

Coh 1a/1b/1c/1d Exclusões:

• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou o dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento. (NOTA: A participação em um estudo clínico avaliando intervenções para outros fins que não a terapia de GBM não é uma base para exclusão e pode ser permitida, dependendo da aprovação prospectiva do Investigador Principal ou pessoa designada.)
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, menor ou igual ao Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes .

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, menor ou igual ao Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia de Grau 2 menor ou igual são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, o sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
  • Nota: Os participantes da Coorte 1d podem já ter recebido sua radioterapia com temozolomida concomitante e podem ter iniciado sua temozolomida adjuvante no momento da entrada no estudo, desde que não tenham evidência de doença progressiva e tenham sido submetidos a uma leucoférese ou coleta de sangue com coleção adequada de células mononucleares.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que a doença esteja estável (sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), sem evidência de novos ou crescentes metástases cerebrais e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica;
• Tem história conhecida de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e febre tifóide.

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas