Personalizovaná vakcína proti rakovině NeoAntigen w RT Plus Pembrolizumab pro pacienty s nově diagnostikovanou GBM

I. Kritéria zahrnutí:

Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí k účasti ve studii (laboratoře/testy/hodnocení do 14 dnů před počáteční registrací do studie, pokud není uvedeno jinak)

• Účastník je ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas

• Patologicky potvrzený glioblastom IV. stupně nebo varianty podle WHO (gliosarkom, glioblastom s oligodendrogliálními rysy, glioblastom z obrovských buněk) s adekvátním nádorovým materiálem pro genomové sekvenování. Účastníci budou způsobilí, pokud původní diagnóza byla gliom nižšího stupně a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu nebo jeho variant a pacient nedostal žádnou předchozí léčbu kromě chirurgického zákroku.

  • Pacienti s diagnózou astrocytomu s molekulárními rysy glioblastomu budou považováni za způsobilé pro hodnocení.
  • Kromě toho budou pacienti s nádory s mutací IDH také nadále způsobilí ke zkoušce, a to navzdory zveřejnění aktualizovaných klasifikací onemocnění WHO v roce 2021.
• Nádor musí být primárně supratentoriální v lokalizaci, jak bylo určeno diagnostickým zobrazením provedeným před operací
• Rentgenové zvýšení kontrastu, které lze připsat reziduálnímu nádoru na pooperačním zobrazení provedeném do 72 hodin po resekci, nesmí překročit maximální průměr 1 cm v biperpendikulárních rovinách (je povoleno větší než 1 cm v jedné rovině, ale méně než 1 cm v ostatních rovinách)
• CT nebo MRI do 14 dnů před zahájením studijní terapie (POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na účastníky kohorty 1d, kteří se registrují po zahájení standardní terapie.)
• Věk ≥18 let
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70
• Účastník je kandidátem na konvenční externí radioterapii a souhlasí s tím. (Pacienti, kteří jsou vyšetřováni na kohortu 1d, mohou aktivně přijímat – nebo již dokončili – svou první linii konvenční externí radioterapie.)
• Žádné dávkování kortikosteroidů do 5 dnů od zahájení radiační terapie (skupiny 1a, 1b, 1c a 1d).

• Normální hematologická, renální a jaterní funkce, jak je definováno níže:

  • ANC: větší nebo rovno 1 000 /mcl
  • Krevní destičky: větší nebo rovné 100 000 /mcl
  • Hemoglobin: vyšší nebo roven 9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas: menší nebo roven 1,5násobku ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplatinový čas (aPTT): menší nebo roven 1,5násobku ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Sérový kreatinin: menší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normy NEBO Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5násobek ústavní horní hranice normy
  • Celkový bilirubin: menší nebo roven 1,5 násobku ústavní ULN (nebo menší nebo roven 3,0 násobku ústavní ULN pro Gilbertův syndrom) NEBO přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ústavní ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT): menší nebo rovno 2,5 násobku institucionálního ULN (nebo menší nebo rovno 5,0 násobku institucionálního ULN pro Gilbertův syndrom)
• Stav methylace promotoru MGMT stanovený institucionální laboratoří schválenou CLIA pomocí methylačně specifického PCR testu
• Adekvátní obsah nádoru stanovený ústavním patologem pro extrakci nukleové kyseliny a analýzu sekvence DNA
• Pacienti, kteří nemohou podstoupit zobrazení magnetickou rezonancí (MR) kvůli nekompatibilním zařízením, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou získána CT vyšetření a jsou dostatečně kvalitní. U pacientů bez nekompatibilních zařízení nemusí být provedeno CT vyšetření, aby byl splněn tento požadavek
• interval alespoň 3 týdnů mezi předchozí chirurgickou resekcí a zahájením studijní terapie (nebo jeden týden v případě stereotaktické biopsie do zahájení studijní léčby);
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalent HCG), protože účinky NeoVaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
• Účastníci nemohou kojit;
• Účastnice zařazené do studie, které po hysterektomii/ooforektomii nebo po hysterektomii/ooforektomii nemají menstruaci déle než 2 roky nebo jsou chirurgicky sterilizované, musí být ochotny použít buď 2 adekvátní bariérové ​​metody, nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k zabránění těhotenství nebo k zdržení se sexuální aktivity v průběhu studie, počínaje návštěvou 1 až 120 dnů po poslední dávce studijní terapie;
• Mezi schválené antikoncepční metody patří například; nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy nebo ženské kondomy se spermicidem. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce;
• Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou radiační terapie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

II. Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří vykazují některou z následujících podmínek v kterémkoli časovém bodě screeningu, nebudou způsobilí pro přijetí do studie ani pro pokračování ve studii

• Stereotaktická biopsie (bez další resekce);
• Nádor primárně lokalizovaný v infratentoriálním kompartmentu nebo míše – vhodné jsou tumory s omezeným infratentoriálním kompartmentem nebo míšním postižením;
• Rentgenový nebo cytologický průkaz difuzní leptomeningeální extenze – vhodné jsou nádory s omezeným subependymálním postižením;
• Účastníci, kteří podstoupili nebo plánují podstoupit jakoukoli další léčbu glioblastomu kromě chirurgické resekce a konvenční radioterapie (skupina 1) a pembrolizumabu (skupiny 1a, 1b a 1c) a temozolomidu (skupina 1d), včetně – ale bez omezení – temozolomidu ( kohorty 1, 1a, 1b a 1c), stereotaktická radiochirurgie, umístění destiček Gliadel (karmustin; BCNU), jakákoli jiná intratumorální nebo intrakavitární léčba, brachyterapie, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) nebo výzkumná terapeutická činidla. (Účastníci kohorty 1d již mohli zahájit nebo dokončili svou RT souběžným TMZ a mohli zahájit adjuvantní TMZ v době vstupu do studie, pokud nemají známky progresivního onemocnění a podstoupili leukoferézu nebo odběr krve s odpovídajícím odběr mononukleárních buněk.)
• Souběžná léčba jakýmikoli protirakovinnými činidly, jinými zkoumanými protirakovinnými terapiemi nebo imunosupresivními činidly včetně, ale bez omezení na ně, methotrexátu, chlorochinu, azathioprinu atd. během šesti měsíců od účasti ve studii;
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované jakékoli vakcínové terapii pro prevenci infekčních onemocnění;
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo imunosupresivní stavy, které v posledních 2 letech vyžadovaly systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) s výjimkou vitiliga, diabetu 1. typu, reziduální hypotyreózy související s autoimunitou vyžadující hormonální substituci nebo psoriáza nevyžadující systémovou léčbu. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Známé chronické infekce HIV, hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV), DNA viru hepatitidy B a testování na HCV RNA musí být nedetekovatelné.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní infekci vyžadující léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii;
• Jakýkoli základní zdravotní stav, psychiatrický stav nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila administraci studie podle protokolu nebo ohrozila hodnocení AE;
• Plánovaná velká operace;
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože personalizované neoantigenní peptidy a poly-ICLC jsou látky s neznámým rizikem pro vyvíjející se plod. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky personalizovanými neoantigenními peptidy a poly-ICLC, jsou kojící ženy z této studie vyloučeny;
• Jedinci s anamnézou invazivní malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností; a) jedinci s anamnézou invazivní malignity jsou způsobilí, pokud jsou bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity; b) jedinci s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud jsou diagnostikováni a léčeni - karcinom in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže;

Coh 1a/1b/1c/1d Výjimky:

• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby. (POZNÁMKA: Účast v klinické studii hodnotící intervence pro jiné účely než GBM terapie není základem pro vyloučení a může být povolena až do případného schválení hlavním zkoušejícím nebo pověřenou osobou.)
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. méně než nebo rovný Stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny .

• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. méně než nebo rovný 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií 2. stupně nebo rovnou 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
  • Poznámka: Účastníci kohorty 1d již mohli v době vstupu do studie podstoupit radiační terapii s temozolomidem a mohli zahájit adjuvantní terapii temozolomidem, pokud nemají známky progresivního onemocnění a podstoupili leukoferézu nebo odběr krve s dostatečný odběr mononukleárních buněk.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, prokázalo se, že onemocnění je stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu;
• Má známou anamnézu neinfekční pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu.

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny