Personlig NeoAntigen Cancer Vaccine w RT Plus Pembrolizumab til patienter med nyligt diagnosticeret GBM

I. Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde følgende kriterier for screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen (laboratorier/tests/vurderinger inden for 14 dage før den første undersøgelsesregistrering, medmindre andet er angivet)

• Deltageren er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke

• Patologisk bekræftet WHO grad IV glioblastom eller varianter (gliosarkom, glioblastom med oligodendrogliale træk, kæmpecelle glioblastom) med tilstrækkeligt tumormateriale til genomisk sekventering. Deltagerne vil være berettigede, hvis den oprindelige diagnose var et gliom af lavere grad, og der blev stillet en efterfølgende histologisk diagnose af glioblastom eller varianter heraf, og patienten ikke har modtaget nogen tidligere behandling udover kirurgi.

  • Patienter med diagnosen astrocytom med molekylære træk ved glioblastom vil blive betragtet som kvalificerede til forsøg.
  • Derudover vil patienter med IDH-muterede tumorer også fortsat være berettigede til forsøg, på trods af udgivelsen af ​​opdaterede WHO-sygdomsklassifikationer i 2021.
• Tumoren skal primært være supratentorial lokaliseret som bestemt ved diagnostisk billeddannelse udført præoperativt
• Radiografisk kontrastforstærkning, der kan tilskrives resterende tumor på postoperativ billeddannelse udført inden for 72 timer efter resektion, må ikke overstige 1 cm i maksimal diameter i biperpendikulære planer (større end 1 cm i ét plan, men mindre end 1 cm i andre planer vil være tilladt)
• CT eller MR inden for 14 dage før start af studieterapi (BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for kohorte 1d deltagere, der tilmelder sig efter at have påbegyndt standardbehandlingsterapi.)
• Alder ≥18 år
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 70
• Deltageren er kandidat til og accepterer at modtage konventionel ekstern strålebehandling. (Patienter, der screener for kohorte 1d, kan aktivt modtage - eller allerede have afsluttet - deres førstelinjes konventionelle ekstern strålebehandling.)
• Ingen kortikosteroiddosering inden for 5 dage efter påbegyndelse af strålebehandling (kohorte 1a, 1b, 1c og 1d).

• Normal hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC: større eller lig med 1.000 /mcl
  • Blodplader: større end eller lig med 100.000 /mcl
  • Hæmoglobin: større end eller lig med 9 gm/dl eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
  • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid: mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplatintid (aPTT): mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
  • Serumkreatinin: mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
  • Total bilirubin: mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN (eller mindre end eller lig med 3,0 X institutionel ULN for Gilberts syndrom) ELLER Direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionel ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT): mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN (eller mindre end eller lig med 5,0 X institutionel ULN for Gilberts syndrom)
• MGMT-promotor-methyleringsstatus bestemt af et institutionelt CLIA-godkendt laboratorium ved hjælp af en methyleringsspecifik PCR-analyse
• Tilstrækkeligt tumorindhold som bestemt af institutionel patolog til nukleinsyreekstraktion og DNA-sekvensanalyse
• Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå magnetisk resonans (MR)-billeddannelse på grund af ikke-kompatible enheder, kan tilmeldes, forudsat at der opnås CT-scanninger og er af tilstrækkelig kvalitet. Patienter uden ikke-kompatible enheder får muligvis ikke udført CT-scanninger for at opfylde dette krav
• Et interval på mindst 3 uger mellem forudgående kirurgisk resektion til start af studieterapi (eller en uge for stereotaktisk biopsi til start af studiebehandling);
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller ækvivalent med HCG), før de går ind i forsøget, fordi virkningerne af NeoVax på det udviklende menneskelige foster er ukendte
• Deltagerne kan ikke amme;
• Kvindelige deltagere, der er indskrevet i undersøgelsen, som ikke er fri for menstruation i mere end eller lig med 2 år, post hysterektomi/ooforektomi eller kirurgisk steriliserede, skal være villige til at bruge enten 2 passende barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. prævention for at forhindre graviditet eller for at afholde sig fra seksuel aktivitet under hele undersøgelsen, startende med besøg 1 til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien;
• Godkendte præventionsmetoder omfatter for eksempel; intra uterin enhed, mellemgulv med sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel, mandlige kondomer eller kvindelige kondomer med sæddræbende middel. Sæddræbende midler alene er ikke en acceptabel præventionsmetode;
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis strålebehandling til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

II. Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende tilstande på begge screeningstidspunkter, vil ikke være berettigede til optagelse i eller fortsættelse af undersøgelsen

• Stereotaktisk biopsi (uden yderligere resektion);
• Tumor primært lokaliseret i det infratentoriale kompartment eller rygmarven - tumorer med begrænset infratentorialt kompartment eller rygmarvsinvolvering er kvalificerede;
• Radiografisk eller cytologisk evidens for diffus leptomeningeal forlængelse - tumorer med begrænset subependymal involvering er kvalificerede;
• Deltagere, som har modtaget eller planlægger at modtage yderligere behandling for glioblastom bortset fra kirurgisk resektion og konventionel strålebehandling (kohorte 1) og pembrolizumab (kohorte 1a, 1b og 1c) og temozolomid (kohorte 1d), inklusive - men ikke begrænset til - temozolomid ( kohorter 1, 1a, 1b og 1c), stereotaktisk strålekirurgi, placering af Gliadel (carmustin; BCNU) wafers, enhver anden intratumoral eller intrakavitær behandling, brachyterapi, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) eller terapeutiske undersøgelsesmidler. (Kohorte 1d-deltagere kan allerede have påbegyndt eller afsluttet deres RT med samtidig TMZ og kan have påbegyndt deres adjuverende TMZ på tidspunktet for studiestart, så længe de ikke har tegn på progressiv sygdom og har gennemgået en leukoferese eller blodprøvetagning med tilstrækkelig mononukleær cellesamling.)
• Samtidig behandling med anticancermidler, andre forsøgsbehandlinger mod cancer eller immunsuppressive midler, herunder, men ikke begrænset til, methotrexat, chloroquin, azathioprin osv. inden for seks måneder efter deltagelse i undersøgelsen;
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner tilskrevet enhver vaccinebehandling til forebyggelse af infektionssygdomme;
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller immunsuppressive tilstande, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) med undtagelse af vitiligo, type 1 diabetes, resterende autoimmun-relateret hypothyroidisme kræver hormonudskiftning, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Kendte kroniske infektioner med HIV, hepatitis B (HBV) eller C (HCV), hepatitis B-virus-DNA og testning for HCV-RNA skal ikke kunne påvises.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi;
• Enhver underliggende medicinsk tilstand, psykiatrisk tilstand eller social situation, der efter investigatorens mening ville kompromittere undersøgelsesadministration i henhold til protokol eller kompromittere vurderingen af ​​AE'er;
• Planlagt større operation;
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi personaliserede neoantigenpeptider og poly-ICLC er midler med ukendte risici for det udviklende foster. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med personaliserede neoantigenpeptider og poly-ICLC, er ammende kvinder udelukket fra denne undersøgelse;
• Personer med en historie med en invasiv malignitet er ikke kvalificerede undtagen i følgende omstændigheder; a) individer med en historie med invasiv malignitet er kvalificerede, hvis de er sygdomsfrie i mindst 3 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet; b) personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet - carcinom in situ i brystet, mundhulen eller livmoderhalsen og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden;

Coh 1a/1b/1c/1d Ekskluderinger:

• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen. (BEMÆRK: Deltagelse i et klinisk forsøg, der evaluerer interventioner til andre formål end GBM-terapi, er ikke et grundlag for udelukkelse og kan tillades, indtil en prospektiv godkendelse fra den primære efterforsker eller udpeget.)
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere .

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

  • Bemærk: Emner med mindre end eller lig med grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal forsøgspersonen være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
  • Bemærk: Kohorte 1d-deltagere kan allerede have modtaget deres strålebehandling med samtidig temozolomid og kan have påbegyndt deres adjuverende temozolomid på tidspunktet for studiestart, så længe de ikke har tegn på progressiv sygdom og har gennemgået en leukoferese eller blodprøvetagning med tilstrækkelig mononukleær celleopsamling.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, bevist at sygdommen er stabil (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet;
• Har kendt anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine.

  • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt