Gepersonaliseerd NeoAntigen-kankervaccin met RT Plus Pembrolizumab voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM

I. Opnamecriteria:

Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek (labo's/testen/beoordelingen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksregistratie, tenzij anders aangegeven)

• Deelnemer is bereid en in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

• Pathologisch bevestigd WHO-graad IV glioblastoom of varianten (gliosarcoom, glioblastoom met oligodendrogliale kenmerken, reuzencelglioblastoom) met voldoende tumormateriaal voor genomische sequencing. Deelnemers komen in aanmerking als de oorspronkelijke diagnose een glioom van een lagere graad was en een daaropvolgende histologische diagnose van glioblastoom of zijn varianten werd gesteld, en de patiënt geen andere eerdere therapie kreeg dan een operatie

  • Patiënten met een diagnose van astrocytoom met moleculaire kenmerken van glioblastoom komen in aanmerking voor onderzoek.
  • Bovendien blijven patiënten met IDH-gemuteerde tumoren in aanmerking komen voor onderzoek, ondanks de release van bijgewerkte WHO-ziekteclassificaties in 2021.
• De tumor moet voornamelijk supratentoriaal van plaats zijn, zoals bepaald door preoperatief uitgevoerde diagnostische beeldvorming
• Radiografische contrastversterking toe te schrijven aan resterende tumor op postoperatieve beeldvorming uitgevoerd binnen 72 uur na resectie mag niet groter zijn dan 1 cm in maximale diameter in biperpendiculaire vlakken (meer dan 1 cm in één vlak maar minder dan 1 cm in andere vlakken is toegestaan)
• CT of MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie (OPMERKING: dit criterium is niet van toepassing op cohort 1d-deelnemers die zich registreren nadat ze standaardtherapie hebben gestart.)
• Leeftijd ≥18 jaar
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70
• Deelnemer is een kandidaat voor, en stemt ermee in om conventionele uitwendige radiotherapie te ontvangen. (Patiënten die worden gescreend op cohort 1d kunnen actief hun eerstelijns conventionele uitwendige radiotherapie ondergaan - of al hebben voltooid).
• Geen dosering van corticosteroïden binnen 5 dagen na aanvang van de bestralingstherapie (cohorten 1a, 1b, 1c en 1d).

• Normale hematologische, nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • ANC: groter of gelijk aan 1.000 /mcl
  • Bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 100.000 /mcl
  • Hemoglobine: groter dan of gelijk aan 9 gm/dl of ≥5,6 mmol/L zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd: minder dan of gelijk aan 1,5 maal de institutionele ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplatinetijd (aPTT): minder dan of gelijk aan 1,5 maal de institutionele ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
  • Serumcreatinine: minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
  • Totaal bilirubine: minder dan of gelijk aan 1,5 x instellings-ULN (of minder dan of gelijk aan 3,0 x instellings-ULN voor het syndroom van Gilbert) OF direct bilirubine ≤ instellings-ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 instellings-ULN
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT): minder dan of gelijk aan 2,5 x institutionele ULN (of minder dan of gelijk aan 5,0 x institutionele ULN voor het syndroom van Gilbert)
• Methylatiestatus van de MGMT-promoter bepaald door een institutioneel CLIA-goedgekeurd laboratorium met behulp van een methylatiespecifieke PCR-assay
• Adequate tumorinhoud zoals bepaald door institutionele patholoog voor nucleïnezuurextractie en DNA-sequentieanalyse
• Patiënten die geen magnetische resonantie (MR)-beeldvorming kunnen ondergaan vanwege niet-compatibele apparaten, kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat CT-scans worden verkregen en van voldoende kwaliteit zijn. Patiënten zonder niet-compatibele apparaten laten mogelijk geen CT-scans uitvoeren om aan deze vereiste te voldoen
• Een interval van ten minste 3 weken tussen eerdere chirurgische resectie en start van studietherapie (of één week voor stereotactische biopsie tot start van studiebehandeling);
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalent van HCG) voordat ze aan het onderzoek deelnemen, omdat de effecten van NeoVax op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn
• Deelnemers kunnen geen borstvoeding geven;
• Vrouwelijke deelnemers aan het onderzoek die langer dan of gelijk aan 2 jaar niet vrij zijn van menstruatie, na hysterectomie/ovariëctomie of chirurgisch gesteriliseerd zijn, moeten bereid zijn om ofwel 2 adequate barrièremethoden ofwel een barrièremethode plus een hormonale methode van anticonceptie om zwangerschap te voorkomen of om zich te onthouden van seksuele activiteit gedurende de hele studie, te beginnen met bezoek 1 tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie;
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn bijvoorbeeld; spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, mannencondooms of vrouwencondoom met zaaddodend middel. Spermiciden alleen zijn geen acceptabele anticonceptiemethode;
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis bestralingstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.

II. Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die op een van de screeningtijdstippen een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot of voortzetting van het onderzoek

• Stereotactische biopsie (zonder verdere resectie);
• Tumor voornamelijk gelokaliseerd in het infratentoriale compartiment of het ruggenmerg - tumoren met beperkte betrokkenheid van het infratentoriale compartiment of het ruggenmerg komen in aanmerking;
• Radiografisch of cytologisch bewijs van diffuse leptomeningeale extensie - tumoren met beperkte subependymale betrokkenheid komen in aanmerking;
• Deelnemers die naast chirurgische resectie en conventionele radiotherapie (cohort 1) en pembrolizumab (cohorten 1a, 1b en 1c) en temozolomide (cohort 1d), inclusief - maar niet beperkt tot - temozolomide ( cohorten 1, 1a, 1b en 1c), stereotactische radiochirurgie, plaatsing van Gliadel (carmustine; BCNU) wafels, enige andere intratumorale of intracavitaire behandeling, brachytherapie, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) of therapeutische middelen voor onderzoek. (Deelnemers van cohort 1d kunnen hun RT met gelijktijdige TMZ al hebben gestart of voltooid, en kunnen hun adjuvante TMZ hebben gestart op het moment dat ze aan de studie beginnen, zolang ze geen bewijs hebben van progressieve ziekte en een leukoferese of bloedafname hebben ondergaan met voldoende verzameling mononucleaire cellen.)
• Gelijktijdige therapie met antikankermiddelen, andere experimentele antikankertherapieën of immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot methotrexaat, chloroquine, azathioprine, enz. binnen zes maanden na deelname aan de studie;
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan een vaccintherapie voor de preventie van infectieziekten;
• Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte of immunosuppressieve aandoeningen die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereisten (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) met uitzondering van vitiligo, diabetes type 1, residuele auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie waarvoor hormoonvervanging nodig is, of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Bekende chronische infecties met hiv, hepatitis B (HBV) of C (HCV), hepatitis B-virus-DNA en testen op HCV-RNA moeten ondetecteerbaar zijn.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die behandeling vereist, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen;
• Elke onderliggende medische aandoening, psychiatrische aandoening of sociale situatie die naar de mening van de onderzoeker de studieadministratie volgens het protocol in gevaar zou kunnen brengen of de beoordeling van AE's in gevaar zou kunnen brengen;
• geplande grote operatie;
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat gepersonaliseerde neoantigeenpeptiden en poly-ICLC agentia zijn met onbekende risico's voor de zich ontwikkelende foetus. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met gepersonaliseerde neoantigeenpeptiden en poly-ICLC, worden vrouwen die borstvoeding geven uitgesloten van dit onderzoek;
• Personen met een voorgeschiedenis van een invasieve maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden; a) individuen met een voorgeschiedenis van invasieve maligniteit komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit; b) personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking indien gediagnosticeerd en behandeld - carcinoom in situ van de borst, mondholte of baarmoederhals en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid;

Coh 1a/1b/1c/1d Uitsluitingen:

• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling. (OPMERKING: Deelname aan een klinisch onderzoek ter evaluatie van interventies voor andere doeleinden dan GBM-therapie is geen basis voor uitsluiting en kan worden toegestaan ​​in afwachting van toekomstige goedkeuring van de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon.)
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend .

• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: proefpersonen met minder dan of gelijk aan graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet de proefpersoon voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
  • Opmerking: deelnemers aan cohort 1d hebben mogelijk al hun bestralingstherapie met gelijktijdig temozolomide ontvangen en zijn mogelijk begonnen met hun adjuvante temozolomide op het moment dat ze aan de studie beginnen, zolang ze geen bewijs hebben van progressieve ziekte en een leukoferese of bloedafname hebben ondergaan met adequate verzameling mononucleaire cellen.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen als bewezen is dat de ziekte stabiel is (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit;
• Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.

• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus.

  • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan