Spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa NeoAntigen w RT Plus z pembrolizumabem dla pacjentów z nowo rozpoznanym GBM

I. Kryteria włączenia:

Uczestnicy muszą spełnić następujące kryteria badania przesiewowego, aby kwalifikować się do udziału w badaniu (laboratoria/testy/oceny w ciągu 14 dni przed wstępną rejestracją do badania, o ile nie określono inaczej)

• Uczestnik wyraża chęć i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę

• Patologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy stopnia IV wg WHO lub jego warianty (glejak, glejak wielopostaciowy z cechami skąpodrzewia, glejak olbrzymiokomórkowy) z odpowiednim materiałem guza do sekwencjonowania genomu. Uczestnicy będą kwalifikować się, jeśli pierwotną diagnozą był glejak o niższym stopniu złośliwości, a następnie postawiono histologiczną diagnozę glejaka wielopostaciowego lub jego wariantów, a pacjent nie otrzymał wcześniejszej terapii innej niż operacja

  • Pacjenci z rozpoznaniem gwiaździaka z cechami molekularnymi glejaka będą uznawani za kwalifikujących się do badania.
  • Ponadto pacjenci z guzami z mutacją IDH będą nadal kwalifikować się do badania, pomimo wydania zaktualizowanych klasyfikacji chorób WHO w 2021 r.
• Guz musi znajdować się głównie nadnamiotowo, jak określono na podstawie obrazowania diagnostycznego wykonanego przed operacją
• Radiograficzne wzmocnienie kontrastu związane z pozostałością guza w obrazowaniu pooperacyjnym wykonanym w ciągu 72 godzin od resekcji nie może przekraczać 1 cm średnicy maksymalnej w płaszczyznach dwuprostopadłych (dozwolone jest więcej niż 1 cm w jednej płaszczyźnie, ale mniej niż 1 cm w innych płaszczyznach)
• CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii (UWAGA: to kryterium nie ma zastosowania do uczestników Kohorty 1d, którzy rejestrują się po rozpoczęciu standardowej terapii).
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70
• Uczestnik jest kandydatem i wyraża zgodę na konwencjonalną radioterapię wiązką zewnętrzną. (Pacjenci poddawani badaniu przesiewowemu w kohorcie 1d mogą aktywnie otrzymywać – lub już ukończyć – pierwszą linię konwencjonalnej radioterapii wiązkami zewnętrznymi).
• Brak podawania kortykosteroidów w ciągu 5 dni od rozpoczęcia radioterapii (kohorty 1a, 1b, 1c i 1d).

• Prawidłowa czynność hematologiczna, nerek i wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

  • ANC: większe lub równe 1000 /mcl
  • Płytki krwi: większa lub równa 100 000 /mcl
  • Hemoglobina: większa lub równa 9 gm/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy: mniejszy lub równy 1,5-krotności ULN obowiązującej w danej placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplatyny po aktywacji (aPTT): mniejszy lub równy 1,5 X ULN w placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Stężenie kreatyniny w surowicy: mniejsze lub równe 1,5 x ULN w placówce LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita: mniejsza lub równa 1,5-krotności ULN w placówce (lub mniejsza lub równa 3,0-krotności ULN w placówce w przypadku zespołu Gilberta) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN w placówce u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN w placówce
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): mniejsza lub równa 2,5-krotności ULN w placówce (lub mniejsza lub równa 5,0-krotności ULN w placówce w przypadku zespołu Gilberta)
• Status metylacji promotora MGMT określony przez instytucjonalne laboratorium zatwierdzone przez CLIA przy użyciu testu PCR specyficznego dla metylacji
• Odpowiednia zawartość guza określona przez patologa instytucji do ekstrakcji kwasu nukleinowego i analizy sekwencji DNA
• Pacjenci, którzy nie mogą zostać poddani obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MR) z powodu niekompatybilnych urządzeń, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem uzyskania tomografii komputerowej i odpowiedniej jakości. Pacjenci bez niekompatybilnych urządzeń mogą nie mieć wykonywanej tomografii komputerowej w celu spełnienia tego wymogu
• Co najmniej 3-tygodniowa przerwa między wcześniejszą resekcją chirurgiczną a rozpoczęciem badanej terapii (lub jeden tydzień w przypadku biopsji stereotaktycznej do rozpoczęcia badanej terapii);
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (minimalna czułość 25 IU/L lub odpowiednik HCG) przed przystąpieniem do badania, ponieważ wpływ NeoVax na rozwijający się ludzki płód jest nieznany
• Uczestnicy nie mogą karmić piersią;
• Uczestniczki włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez co najmniej 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub zostały wysterylizowane chirurgicznie, muszą być chętne do zastosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody barierowej plus metody hormonalnej. antykoncepcja w celu zapobiegania ciąży lub powstrzymania się od aktywności seksualnej przez cały okres badania, począwszy od wizyty 1 do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii;
• Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład; wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji;
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki radioterapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

II. Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy wykażą którykolwiek z poniższych warunków w którymkolwiek punkcie czasowym badania przesiewowego, nie będą kwalifikować się do dopuszczenia do badania ani kontynuacji badania

• Biopsja stereotaktyczna (bez dalszej resekcji);
• Guz zlokalizowany głównie w przedziale podnamiotowym lub rdzeniu kręgowym — kwalifikują się guzy z ograniczonym przedziałem podnamiotowym lub rdzeniem kręgowym;
• Radiograficzne lub cytologiczne dowody rozlanego rozszerzenia opon mózgowo-rdzeniowych – kwalifikują się guzy z ograniczonym zajęciem podwyściółki;
• Uczestnicy, którzy otrzymywali lub planują dodatkowe leczenie glejaka poza resekcją chirurgiczną i konwencjonalną radioterapią (kohorta 1) oraz pembrolizumabem (kohorty 1a, 1b i 1c) i temozolomidem (kohorta 1d), w tym między innymi temozolomidem (kohorta 1d) kohorty 1, 1a, 1b i 1c), radiochirurgia stereotaktyczna, umieszczenie płytek Gliadel (karmustyna; BCNU), jakiekolwiek inne leczenie do guza lub do jam ciała, brachyterapia, pole Novo-Tumor Treating Fields (Optune) lub eksperymentalne środki terapeutyczne. (Uczestnicy kohorty 1d mogli już rozpocząć lub ukończyć RT z jednoczesnym podawaniem TMZ i mogli rozpocząć podawanie adiuwantowego TMZ w momencie włączenia do badania, o ile nie mają dowodów na postępującą chorobę i przeszli leukoferezę lub pobranie krwi z odpowiednią zbiór komórek jednojądrzastych).
• Jednoczesna terapia dowolnymi lekami przeciwnowotworowymi, innymi eksperymentalnymi terapiami przeciwnowotworowymi lub lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi metotreksatem, chlorochiną, azatiopryną itp. w ciągu sześciu miesięcy od udziału w badaniu;
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych jakiejkolwiek terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym;
• Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub stany immunosupresyjne, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem bielactwa nabytego, cukrzycy typu 1, resztkowej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym wymagających hormonalnej terapii hormonalnej lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znane przewlekłe infekcje wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub C (HCV), DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i testy na obecność RNA HCV muszą być niewykrywalne.
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca;
• jakikolwiek podstawowy stan medyczny, stan psychiczny lub sytuacja społeczna, które w opinii badacza mogłyby zagrozić administrowaniu badaniem zgodnie z protokołem lub zagrozić ocenie zdarzeń niepożądanych;
• Planowana poważna operacja;
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ spersonalizowane peptydy neoantygenowe i poli-ICLC są czynnikami o nieznanym ryzyku dla rozwijającego się płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki spersonalizowanymi peptydami neoantygenowymi i poli-ICLC, kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania;
• Osoby z historią inwazyjnego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności; a) osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego kwalifikują się, jeśli są wolne od choroby przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego; b) kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone - rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;

Coh 1a/1b/1c/1d Wyłączenia:

• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia. (UWAGA: Uczestnictwo w badaniu klinicznym oceniającym interwencje w celach innych niż terapia GBM nie stanowi podstawy do wykluczenia i może być dozwolone do czasu uzyskania zgody głównego badacza lub wyznaczonej osoby).
• Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień badania 1 lub który nie wyzdrowiał (tj. mniejszy lub równy Stopień 1 lub na początku) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej .

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. mniejszy lub równy Stopień 1 lub na początku) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia mniejszego lub równego 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem terapii pacjent musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
  • Uwaga: Uczestnicy kohorty 1d mogli już otrzymać radioterapię z jednoczesnym podawaniem temozolomidu i mogli rozpocząć leczenie uzupełniające temozolomidem w momencie włączenia do badania, o ile nie mają dowodów na postępującą chorobę i przeszli leukoferezę lub pobranie krwi z odpowiedni zbiór komórek jednojądrzastych.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli udowodnili, że choroba jest stabilna (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej;
• U pacjenta występowało w przeszłości niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc, które wymagało stosowania sterydów lub obecnie występuje zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc.
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta febra, wścieklizna, BCG i dur brzuszny.

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone