Vacuna contra el cáncer NeoAntigen personalizada con RT más pembrolizumab para pacientes con GBM recién diagnosticado

I. Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio (laboratorios/pruebas/evaluaciones dentro de los 14 días anteriores al registro inicial del estudio, a menos que se especifique lo contrario)

• El participante está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito

• Glioblastoma grado IV de la OMS confirmado anatomopatológicamente o variantes (gliosarcoma, glioblastoma con características oligodendrogliales, glioblastoma de células gigantes) con material tumoral adecuado para la secuenciación genómica. Los participantes serán elegibles si el diagnóstico original fue un glioma de grado más bajo y se realizó un diagnóstico histológico posterior de glioblastoma o sus variantes, y el paciente no recibió ningún tratamiento previo aparte de la cirugía.

  • Los pacientes con un diagnóstico de astrocitoma con características moleculares de glioblastoma se considerarán elegibles para el ensayo.
  • Además, los pacientes con tumores con mutaciones en IDH también seguirán siendo elegibles para el ensayo, a pesar de la publicación de las clasificaciones de enfermedades actualizadas de la OMS en 2021.
• El tumor debe tener una ubicación principalmente supratentorial según lo determinen las imágenes de diagnóstico realizadas antes de la operación.
• El realce de contraste radiográfico atribuible al tumor residual en imágenes postoperatorias realizadas dentro de las 72 horas posteriores a la resección no debe exceder 1 cm de diámetro máximo en planos biperpendiculares (se permitirá más de 1 cm en un plano pero menos de 1 cm en otros planos)
• Tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio (NOTA: este criterio no se aplica a los participantes de la Cohorte 1d que se registran después de haber iniciado la terapia de atención estándar).
• Edad ≥18 años
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70
• El participante es candidato y acepta recibir radioterapia de haz externo convencional. (Los pacientes seleccionados para la Cohorte 1d pueden estar recibiendo activamente, o ya haber completado, su radioterapia de haz externo convencional de primera línea).
• Sin dosis de corticosteroides dentro de los 5 días posteriores al inicio de la radioterapia (cohortes 1a, 1b, 1c y 1d).

• Función hematológica, renal y hepática normal como se define a continuación:

  • ANC: mayor o igual a 1.000 /mcl
  • Plaquetas: mayor o igual a 100.000 /mcl
  • Hemoglobina: mayor o igual a 9 gm/dl o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
  • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina: menor o igual a 1,5 veces el ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplatino parcial activado (aPTT): menor o igual a 1,5 X ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Creatinina sérica: menor o igual a 1,5 X ULN institucional O Aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional
  • Bilirrubina total: menor o igual a 1,5 X ULN institucional (o menor o igual a 3,0 X ULN institucional para el síndrome de Gilbert) O Bilirrubina directa ≤ ULN institucional para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN institucional
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT): menor o igual a 2,5 X ULN institucional (o menor o igual a 5,0 X ULN institucional para el Síndrome de Gilbert)
• Estado de metilación del promotor de MGMT determinado por un laboratorio institucional aprobado por CLIA mediante un ensayo de PCR específico de metilación
• Contenido tumoral adecuado según lo determine el patólogo institucional para la extracción de ácidos nucleicos y el análisis de secuencias de ADN
• Los pacientes que no pueden someterse a imágenes de resonancia magnética (MR) debido a dispositivos no compatibles pueden inscribirse, siempre que se obtengan tomografías computarizadas y sean de calidad suficiente. Es posible que a los pacientes sin dispositivos no compatibles no se les realicen tomografías computarizadas para cumplir con este requisito.
• Un intervalo de al menos 3 semanas entre la resección quirúrgica previa y el inicio del tratamiento del estudio (o una semana para la biopsia estereotáctica hasta el inicio del tratamiento del estudio);
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o equivalente de HCG) antes de ingresar al ensayo, porque se desconocen los efectos de NeoVax en el feto humano en desarrollo.
• Los participantes no pueden estar amamantando;
• Las participantes femeninas inscritas en el estudio, que no han estado libres de menstruaciones por más o igual a 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a usar 2 métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método hormonal de anticoncepción para prevenir el embarazo o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio, comenzando con la visita 1 a 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio;
• Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo; dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable;
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de radioterapia hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

II. Criterio de exclusión:

Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en cualquiera de los puntos de selección no serán elegibles para la admisión o la continuación del estudio.

• Biopsia estereotáctica (sin resección adicional);
• Tumor localizado principalmente en el compartimiento infratentorial o en la médula espinal: los tumores con compromiso limitado del compartimiento infratentorial o de la médula espinal son elegibles;
• Evidencia radiográfica o citológica de extensión leptomeníngea difusa: los tumores con compromiso subependimario limitado son elegibles;
• Participantes que hayan recibido o planeen recibir cualquier tratamiento adicional para el glioblastoma además de la resección quirúrgica y la radioterapia convencional (Cohorte 1) y pembrolizumab (cohortes 1a, 1b y 1c) y temozolomida (cohorte 1d), que incluyen, entre otros, temozolomida ( cohortes 1, 1a, 1b y 1c), radiocirugía estereotáctica, colocación de obleas de Gliadel (carmustina; BCNU), cualquier otro tratamiento intratumoral o intracavitario, braquiterapia, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) o agentes terapéuticos en investigación. (Los participantes de la cohorte 1d pueden haber iniciado o completado su RT con TMZ concomitante, y pueden haber iniciado su TMZ adyuvante en el momento del ingreso al estudio, siempre que no tengan evidencia de enfermedad progresiva y se hayan sometido a una leucoféresis o extracción de sangre con adecuada colección de células mononucleares).
• Terapia concomitante con cualquier agente anticancerígeno, otras terapias anticancerígenas en investigación o agentes inmunosupresores, incluidos, entre otros, metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc. dentro de los seis meses posteriores a la participación en el estudio;
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a cualquier terapia vacunal para la prevención de enfermedades infecciosas;
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechosa o condiciones inmunosupresoras que han requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) con la excepción de vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoinmune residual que requieren reemplazo hormonal, o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Las infecciones crónicas conocidas con VIH, hepatitis B (VHB) o C (VHC), el ADN del virus de la hepatitis B y las pruebas de ARN del VHC deben ser indetectables.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca;
• Cualquier condición médica subyacente, condición psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, comprometería la administración del estudio según el protocolo o comprometería la evaluación de EA;
• Cirugía mayor planificada;
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los péptidos de neoantígeno personalizados y el poli-ICLC son agentes con riesgos desconocidos para el feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con péptidos de neoantígeno personalizados y poli-ICLC, las mujeres lactantes están excluidas de este estudio;
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna invasiva no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias; a) las personas con antecedentes de malignidad invasiva son elegibles si no han tenido la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa malignidad; b) las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata: carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel;

Coh 1a/1b/1c/1d Exclusiones:

• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento. (NOTA: la participación en un ensayo clínico que evalúe intervenciones para fines distintos a la terapia GBM no es una base para la exclusión y puede permitirse en espera de la aprobación prospectiva del investigador principal o la persona designada).
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos o igual al Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes .

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos o igual al Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado 2 o menor son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, el sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
  • Nota: Es posible que los participantes de la cohorte 1d ya hayan recibido su radioterapia con temozolomida concomitante, y pueden haber iniciado su temozolomida adyuvante, en el momento del ingreso al estudio, siempre que no tengan evidencia de progresión de la enfermedad y se hayan sometido a una leucoféresis o extracción de sangre con recolección adecuada de células mononucleares.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si la enfermedad es estable (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tienen evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica;
• Tiene antecedentes conocidos de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas