Personligt neoantigen cancervaccin w RT Plus Pembrolizumab för patienter med nydiagnostiserad GBM

I. Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla följande kriterier för screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien (labb/tester/bedömningar inom 14 dagar före första studieregistrering om inte annat anges)

• Deltagaren är villig och kan ge skriftligt informerat samtycke

• Patologiskt bekräftat WHO grad IV glioblastom eller varianter (gliosarkom, glioblastom med oligodendrogliala egenskaper, jättecells glioblastom) med adekvat tumörmaterial för genomisk sekvensering. Deltagarna kommer att vara berättigade om den ursprungliga diagnosen var ett gliom av lägre grad och en efterföljande histologisk diagnos av glioblastom eller dess varianter gjordes, och patienten inte fått någon tidigare terapi förutom kirurgi

  • Patienter med diagnosen astrocytom med molekylära egenskaper hos glioblastom kommer att anses vara berättigade till prövning.
  • Dessutom kommer patienter med IDH-muterade tumörer även fortsättningsvis att vara berättigade till prövning, trots lanseringen av uppdaterade WHO-sjukdomsklassificeringar 2021.
• Tumören måste primärt vara supratentoriell belägen, vilket bestäms av diagnostisk bilddiagnostik som utförs preoperativt
• Röntgenkontrastförstärkning som kan hänföras till kvarvarande tumör på postoperativ avbildning utförd inom 72 timmar efter resektion får inte överstiga 1 cm i maximal diameter i biperpendikulära plan (större än 1 cm i ett plan men mindre än 1 cm i andra plan tillåts)
• CT eller MRT inom 14 dagar före start av studieterapi (OBS: Detta kriterium gäller inte för deltagare i kohort 1d som registrerar sig efter att ha påbörjat standardbehandling.)
• Ålder ≥18 år
• Karnofsky prestandastatus ≥ 70
• Deltagaren är en kandidat för, och samtycker till att få konventionell extern strålbehandling. (Patienter som screenar för Cohort 1d kan aktivt få - eller redan avslutat - sin första linjens konventionella externa strålbehandling.)
• Ingen kortikosteroiddosering inom 5 dagar efter påbörjad strålbehandling (kohorter 1a, 1b, 1c och 1d).

• Normal hematologisk, njur- och leverfunktion enligt definitionen nedan:

  • ANC: större eller lika med 1 000 /mcl
  • Trombocyter: större än eller lika med 100 000 /mcl
  • Hemoglobin: större än eller lika med 9 gm/dl eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid: mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplatintid (aPTT): mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Serumkreatinin: mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance ≥60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN
  • Totalt bilirubin: mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN (eller mindre än eller lika med 3,0 X institutionell ULN för Gilberts syndrom) ELLER Direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 institutionell ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT): mindre än eller lika med 2,5 X institutionell ULN (eller mindre än eller lika med 5,0 X institutionell ULN för Gilberts syndrom)
• MGMT-promotormetyleringsstatus bestäms av ett institutionellt CLIA-godkänt laboratorium med en metyleringsspecifik PCR-analys
• Tillräckligt tumörinnehåll som bestämts av institutionell patolog för nukleinsyraextraktion och DNA-sekvensanalys
• Patienter som inte kan genomgå magnetisk resonans (MR) avbildning på grund av icke-kompatibla enheter kan registreras, förutsatt att CT-skanningar erhålls och är av tillräcklig kvalitet. Patienter utan icke-kompatibla enheter kanske inte får datortomografi utförd för att uppfylla detta krav
• Ett intervall på minst 3 veckor mellan tidigare kirurgisk resektion till start av studieterapi (eller en vecka för stereotaktisk biopsi till start av studiebehandling);
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande HCG) innan de går in i studien, eftersom effekterna av NeoVax på det växande mänskliga fostret är okända
• Deltagarna kan inte amma;
• Kvinnliga deltagare som är inskrivna i studien, som inte är fria från menstruationer i mer än eller lika med 2 år, efter hysterektomi/ooforektomi, eller kirurgiskt steriliserade, måste vara villiga att använda antingen 2 adekvata barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod. preventivmedel för att förhindra graviditet eller för att avstå från sexuell aktivitet under hela studien, med början med besök 1 till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin;
• Godkända preventivmetoder inkluderar till exempel; intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, halshölje med spermiedödande medel, manliga kondomer eller kvinnlig kondom med spermiedödande medel. Spermiedödande medel enbart är inte en acceptabel preventivmetod;
• Manliga deltagare måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av strålbehandling till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

II. Exklusions kriterier:

Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid någon av screeningtidspunkterna kommer inte att vara berättigade till inträde i eller fortsättning på studien

• Stereotaktisk biopsi (utan ytterligare resektion);
• Tumör primärt lokaliserad i infratentoriellt utrymme eller ryggmärg - tumörer med begränsat infratentoriellt utrymme eller ryggmärgspåverkan är berättigade;
• Radiografiska eller cytologiska bevis för diffus leptomeningeal förlängning - tumörer med begränsad subependymal involvering är berättigade;
• Deltagare som har fått eller planerar att få någon ytterligare behandling för glioblastom förutom kirurgisk resektion och konventionell strålbehandling (kohort 1) och pembrolizumab (kohorter 1a, 1b och 1c) och temozolomid (kohort 1d), inklusive - men inte begränsat till - temozolomid ( kohorter 1, 1a, 1b och 1c), stereotaktisk strålkirurgi, placering av Gliadel (carmustine; BCNU) wafers, någon annan intratumoral eller intrakavitär behandling, brachyterapi, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) eller terapeutiska medel för undersökning. (Kohort 1d-deltagare kan redan ha påbörjat eller avslutat sin RT med samtidig TMZ, och kan ha påbörjat sin adjuvans TMZ vid tidpunkten för studiestart så länge de inte har tecken på progressiv sjukdom och har genomgått en leukoferes eller blodtagning med tillräcklig mononukleär cellinsamling.)
• Samtidig behandling med alla anticancermedel, andra undersökningsterapier mot cancer eller immunsuppressiva medel inklusive men inte begränsat till metotrexat, klorokin, azatioprin, etc. inom sex månader efter deltagande i studien;
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna någon vaccinterapi för att förebygga infektionssjukdomar;
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller immunsuppressiva tillstånd som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) med undantag för vitiligo, typ 1-diabetes, kvarvarande autoimmunrelaterad hypotyreos som kräver hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Kända kroniska infektioner med HIV, hepatit B (HBV) eller C (HCV), hepatit B-virus-DNA och testning för HCV-RNA måste vara omöjliga att upptäcka.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion som kräver behandling, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi;
• Varje underliggande medicinskt tillstånd, psykiatriskt tillstånd eller social situation som enligt utredarens åsikt skulle äventyra studieadministrationen enligt protokoll eller äventyra bedömningen av biverkningar;
• Planerad större operation;
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom personliga neoantigenpeptider och poly-ICLC är medel med okända risker för fostret under utveckling. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med personliga neoantigenpeptider och poly-ICLC, utesluts ammande kvinnor från denna studie;
• Individer med en historia av en invasiv malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter; a) Individer med en historia av invasiv malignitet är kvalificerade om de är sjukdomsfria i minst 3 år och bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten; b) individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiseras och behandlas - karcinom in situ i bröstet, munhålan eller livmoderhalsen och basalcells- eller skivepitelcancer i huden;

Coh 1a/1b/1c/1d undantag:

• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen. (OBS: Deltagande i en klinisk prövning som utvärderar interventioner för andra syften än GBM-terapi är inte en grund för uteslutning och kan tillåtas i avvaktan på ett potentiellt godkännande av huvudutredaren eller utsedd person.)
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. mindre än eller lika med grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare .

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs mindre än eller lika med grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Försökspersoner med mindre än eller lika med grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste patienten ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
  • Notera: Deltagarna i kohort 1d kan redan ha fått sin strålbehandling med samtidig temozolomid, och kan ha påbörjat sin adjuvans temozolomid, vid tidpunkten för studiestart så länge de inte har tecken på progressiv sjukdom och har genomgått en leukoferes eller blodprov med adekvat mononukleär cellinsamling.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta som bevisat att sjukdomen är stabil (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet;
• Har känd historia av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfusvaccin.

  • Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna