Personalisierter NeoAntigen-Krebsimpfstoff mit RT plus Pembrolizumab für Patienten mit neu diagnostiziertem GBM

I. Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien für die Screening-Untersuchung erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können (Labore/Tests/Bewertungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienregistrierung, sofern nicht anders angegeben)

• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Pathologisch bestätigtes WHO-Grad-IV-Glioblastom oder Varianten (Gliosarkom, Glioblastom mit oligodendroglialen Merkmalen, Riesenzell-Glioblastom) mit ausreichendem Tumormaterial für die Genomsequenzierung. Die Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn die ursprüngliche Diagnose ein Gliom niedrigeren Grades war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines Glioblastoms oder seiner Varianten gestellt wurde und der Patient keine andere vorherige Therapie als eine Operation erhalten hat

  • Patienten mit der Diagnose eines Astrozytoms mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms werden als für die Studie geeignet erachtet.
  • Darüber hinaus kommen auch Patienten mit IDH-mutierten Tumoren trotz der Veröffentlichung aktualisierter Krankheitsklassifikationen der WHO im Jahr 2021 weiterhin für Studien infrage.
• Der Tumor muss primär supratentoriell lokalisiert sein, wie dies durch die präoperative diagnostische Bildgebung festgestellt wurde
• Eine röntgenologische Kontrastverstärkung, die einem Resttumor zugeschrieben werden kann, darf bei postoperativer Bildgebung, die innerhalb von 72 Stunden nach der Resektion durchgeführt wird, einen maximalen Durchmesser von 1 cm in bisenkrechten Planzen nicht überschreiten (mehr als 1 cm in einer Ebene, aber weniger als 1 cm in anderen Ebenen sind zulässig).
• CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie (HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Teilnehmer der Kohorte 1d, die sich nach Beginn der Standardtherapie registrieren.)
• Alter ≥18 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70
• Der Teilnehmer ist ein Kandidat für eine konventionelle externe Strahlentherapie und stimmt zu, diese zu erhalten. (Patienten, die für Kohorte 1d gescreent werden, können ihre konventionelle externe Strahlentherapie der ersten Linie aktiv erhalten – oder bereits abgeschlossen haben.)
• Keine Kortikosteroiddosierung innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Strahlentherapie (Kohorten 1a, 1b, 1c und 1d).

• Normale hämatologische, Nieren- und Leberfunktion wie unten definiert:

  • ANC: größer oder gleich 1.000 /mcl
  • Blutplättchen: größer oder gleich 100.000 /mcl
  • Hämoglobin: größer oder gleich 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit: weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte partielle Thromboplatinzeit (aPTT): weniger als oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Serum-Kreatinin: weniger als oder gleich 1,5 x ULN der Einrichtung ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung
  • Gesamtbilirubin: weniger als oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN (oder weniger als oder gleich dem 3,0-fachen des institutionellen ULN für das Gilbert-Syndrom) ODER Direktes Bilirubin ≤ dem institutionellen ULN für Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 des institutionellen ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT): weniger als oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN (oder weniger als oder gleich dem 5,0-fachen des institutionellen ULN für das Gilbert-Syndrom)
• Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors wird von einem institutionellen CLIA-zugelassenen Labor unter Verwendung eines methylierungsspezifischen PCR-Assays bestimmt
• Angemessener Tumorgehalt, wie von einem institutionellen Pathologen für die Nukleinsäureextraktion und DNA-Sequenzanalyse bestimmt
• Patienten, die sich aufgrund nicht kompatibler Geräte keiner Magnetresonanztomographie (MR) unterziehen können, können aufgenommen werden, sofern CT-Scans erstellt werden und von ausreichender Qualität sind. Bei Patienten ohne nicht kompatible Geräte werden möglicherweise keine CT-Scans durchgeführt, um diese Anforderung zu erfüllen
• Ein Intervall von mindestens 3 Wochen zwischen vorheriger chirurgischer Resektion und Beginn der Studienbehandlung (oder eine Woche bei stereotaktischer Biopsie bis Beginn der Studienbehandlung);
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder HCG-Äquivalent) vorweisen, da die Auswirkungen von NeoVax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind
• Teilnehmer können nicht stillen;
• An der Studie teilnehmende weibliche Teilnehmerinnen, die seit mehr als oder gleich 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, müssen bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode anzuwenden Empfängnisverhütung, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder während der gesamten Studie auf sexuelle Aktivität zu verzichten, beginnend mit dem Besuch 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie;
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel; Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Kondome für Männer oder Frauenkondome mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode;
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Strahlentherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

II. Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die zu einem der Screening-Zeitpunkte eine der folgenden Erkrankungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung oder Fortsetzung der Studie berechtigt

• Stereotaktische Biopsie (ohne weitere Resektion);
• Primär im infratentoriellen Kompartiment oder im Rückenmark lokalisierter Tumor – Tumore mit begrenztem infratentoriellem Kompartiment oder Rückenmarksbeteiligung sind geeignet;
• Röntgenologischer oder zytologischer Nachweis einer diffusen leptomeningealen Ausdehnung – Tumore mit begrenzter subependymaler Beteiligung sind geeignet;
• Teilnehmer, die neben der chirurgischen Resektion und konventionellen Strahlentherapie (Kohorte 1) und Pembrolizumab (Kohorte 1a, 1b und 1c) und Temozolomid (Kohorte 1d) eine zusätzliche Behandlung für Glioblastom erhalten haben oder beabsichtigen, einschließlich – aber nicht beschränkt auf – Temozolomid ( Kohorten 1, 1a, 1b und 1c), stereotaktische Radiochirurgie, Platzierung von Gliadel (Carmustin; BCNU)-Wafern, jede andere intratumorale oder intrakavitäre Behandlung, Brachytherapie, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) oder therapeutische Prüfsubstanzen. (Teilnehmer der Kohorte 1d haben möglicherweise ihre RT mit begleitender TMZ bereits begonnen oder abgeschlossen und haben möglicherweise ihre adjuvante TMZ zum Zeitpunkt des Studieneintritts begonnen, solange sie keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung haben und sich einer Leukopherese oder Blutentnahme mit ausreichender Blutabnahme unterzogen haben Sammlung mononukleärer Zellen.)
• Gleichzeitige Therapie mit Antikrebsmitteln, anderen in der Erprobung befindlichen Antikrebstherapien oder Immunsuppressiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw. innerhalb von sechs Monaten nach Studienteilnahme;
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf eine Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten zurückzuführen sind;
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunsuppressive Zustände, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes, verbleibender autoimmunbedingter Hypothyreose die einen Hormonersatz erfordern, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Bekannte chronische Infektionen mit HIV, Hepatitis B (HBV) oder C (HCV), Hepatitis-B-Virus-DNA und Tests auf HCV-RNA müssen nicht nachweisbar sein.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektionen, die eine Behandlung erfordern, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen;
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, psychiatrische Zustand oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie gemäß dem Protokoll oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde;
• Geplante größere Operation;
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da personalisierte Neoantigen-Peptide und Poly-ICLC Wirkstoffe mit unbekannten Risiken für den sich entwickelnden Fötus sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit personalisierten Neoantigen-Peptiden und Poly-ICLC ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sind stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen;
• Personen mit einer Vorgeschichte einer invasiven Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig; a) Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte kommen in Frage, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet für das Wiederauftreten dieser Malignität eingestuft werden; b) Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie diagnostiziert und behandelt werden – Karzinom in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;

Coh 1a/1b/1c/1d Ausschlüsse:

• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet. (HINWEIS: Die Teilnahme an einer klinischen Studie, in der Interventionen zu anderen Zwecken als der GBM-Therapie bewertet werden, stellt keine Grundlage für einen Ausschluss dar und kann vorbehaltlich der prospektiven Genehmigung des Hauptprüfarztes oder Beauftragten gestattet werden.)
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden .

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie von weniger als oder gleich Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss sich der Proband vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
  • Hinweis: Die Teilnehmer der Kohorte 1d haben möglicherweise ihre Strahlentherapie mit begleitendem Temozolomid bereits erhalten und ihre adjuvante Temozolomidbehandlung zum Zeitpunkt des Studieneintritts eingeleitet, solange sie keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung haben und sich einer Leukopherese oder Blutentnahme unterzogen haben ausreichende Sammlung mononukleärer Zellen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn nachgewiesen wird, dass die Krankheit stabil ist (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und jegliche neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind), keine Anzeichen für eine Neubildung oder Vergrößerung vorliegen Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist;
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff.

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig