Personlig tilpasset neoantigen kreftvaksine w RT Plus Pembrolizumab for pasienter med nylig diagnostisert GBM

I. Inkluderingskriterier:

Deltakere må oppfylle følgende kriterier for screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien (laboratorier/tester/vurderinger innen 14 dager før første studieregistrering med mindre annet er spesifisert)

• Deltaker er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke

• Patologisk bekreftet WHO grad IV glioblastom eller varianter (gliosarkom, glioblastom med oligodendrogliale trekk, kjempecelle glioblastom) med tilstrekkelig tumormateriale for genomisk sekvensering. Deltakere vil være kvalifisert hvis den opprinnelige diagnosen var et gliom av lavere grad og en påfølgende histologisk diagnose av glioblastom eller varianter av det ble stilt, og pasienten ikke har mottatt noen tidligere terapi annet enn kirurgi

  • Pasienter med diagnosen astrocytom med molekylære trekk ved glioblastom vil bli vurdert som kvalifisert for utprøving.
  • I tillegg vil pasienter med IDH-muterte svulster også fortsette å være kvalifisert for utprøving, til tross for utgivelsen av oppdaterte WHO-sykdomsklassifiseringer i 2021.
• Svulsten må primært være supratentoriell lokalisert som bestemt ved diagnostisk bildediagnostikk utført preoperativt
• Radiografisk kontrastforsterkning som kan tilskrives gjenværende svulst på postoperativ bildediagnostikk utført innen 72 timer etter reseksjon må ikke overstige 1 cm i maksimal diameter i biperpendikulære planser (større enn 1 cm i ett plan, men mindre enn 1 cm i andre plan vil tillates)
• CT eller MR innen 14 dager før start av studieterapi (MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for Cohort 1d-deltakere som registrerer seg etter å ha startet standardbehandlingsterapi.)
• Alder ≥18 år
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70
• Deltaker er en kandidat for, og samtykker i å motta konvensjonell ekstern strålebehandling. (Pasienter som screener for Cohort 1d kan aktivt motta - eller allerede fullført - sin førstelinje konvensjonelle ekstern strålebehandling.)
• Ingen kortikosteroiddosering innen 5 dager etter oppstart av strålebehandling (kohorter 1a, 1b, 1c og 1d).

• Normal hematologisk, nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor:

  • ANC: større eller lik 1000 /mcl
  • Blodplater: større enn eller lik 100 000 /mcl
  • Hemoglobin: større enn eller lik 9 gm/dl eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid: mindre enn eller lik 1,5 ganger institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplatintid (aPTT): mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Serumkreatinin: mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin: mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN (eller mindre enn eller lik 3,0 X institusjonell ULN for Gilberts syndrom) ELLER Direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 institusjonell ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT): mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell ULN (eller mindre enn eller lik 5,0 X institusjonell ULN for Gilberts syndrom)
• MGMT-promoter-metyleringsstatus bestemt av et institusjonelt CLIA-godkjent laboratorium ved bruk av en metyleringsspesifikk PCR-analyse
• Tilstrekkelig tumorinnhold som bestemt av institusjonell patolog for nukleinsyreekstraksjon og DNA-sekvensanalyse
• Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå magnetisk resonans (MR)-avbildning på grunn av ikke-kompatible enheter, kan registreres, forutsatt at CT-skanninger oppnås og er av tilstrekkelig kvalitet. Pasienter uten ikke-kompatible enheter får kanskje ikke utført CT-skanninger for å oppfylle dette kravet
• Et intervall på minst 3 uker mellom tidligere kirurgisk reseksjon til start av studieterapi (eller en uke for stereotaktisk biopsi til start av studiebehandling);
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende HCG) før de går inn i studien, fordi effekten av NeoVax på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent
• Deltakerne kan ikke amme;
• Kvinnelige deltakere som er registrert i studien, som ikke er fri for menstruasjon i mer enn eller lik 2 år, post hysterektomi/ooforektomi, eller kirurgisk sterilisert, må være villige til å bruke enten 2 adekvate barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for prevensjon for å forhindre graviditet eller for å avstå fra seksuell aktivitet gjennom hele studien, starter med besøk 1 til 120 dager etter siste dose av studieterapien;
• Godkjente prevensjonsmetoder inkluderer for eksempel; intra uterin enhet, membran med spermicid, cervical cap med spermicid, mannlige kondomer, eller kvinnelig kondom med spermicid. Sæddrepende midler alene er ikke en akseptabel prevensjonsmetode;
• Mannlige deltakere må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av strålebehandling til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

II. Ekskluderingskriterier:

Deltakere som viser noen av følgende forhold ved enten screeningtidspunkt vil ikke være kvalifisert for opptak til eller fortsettelse på studiet

• Stereotaktisk biopsi (uten ytterligere reseksjon);
• Svulst primært lokalisert i det infratentoriale kammeret eller ryggmargen - svulster med begrenset infratentorielt kammer eller ryggmargspåvirkning er kvalifisert;
• Radiografisk eller cytologisk bevis på diffus leptomeningeal forlengelse - svulster med begrenset subependymal involvering er kvalifisert;
• Deltakere som har mottatt eller planlegger å motta tilleggsbehandling for glioblastom bortsett fra kirurgisk reseksjon og konvensjonell strålebehandling (kohort 1) og pembrolizumab (kohorter 1a, 1b og 1c) og temozolomid (kohort 1d), inkludert - men ikke begrenset til - temozolomid ( kohorter 1, 1a, 1b og 1c), stereotaktisk strålekirurgi, plassering av Gliadel (carmustine; BCNU) wafere, enhver annen intratumoral eller intrakavitær behandling, brachyterapi, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) eller terapeutiske midler til undersøkelse. (Kohort 1d-deltakere kan allerede ha startet eller fullført RT med samtidig TMZ, og kan ha startet sin adjuvante TMZ på tidspunktet for studiestart så lenge de ikke har bevis på progressiv sykdom og har gjennomgått en leukoferese eller blodprøvetaking med tilstrekkelig mononukleær cellesamling.)
• Samtidig behandling med anti-kreftmidler, andre undersøkelsesbehandlinger mot kreft eller immunsuppressive midler inkludert, men ikke begrenset til, metotreksat, klorokin, azatioprin, etc. innen seks måneder etter studiedeltakelse;
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet enhver vaksinebehandling for forebygging av infeksjonssykdommer;
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller immunsuppressive tilstander som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) med unntak av vitiligo, type 1 diabetes, gjenværende autoimmunrelatert hypotyreose som krever hormonerstatning, eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Kjente kroniske infeksjoner med HIV, hepatitt B (HBV) eller C (HCV), hepatitt B-virus-DNA og testing for HCV-RNA må ikke kunne påvises.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon som krever behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi;
• Enhver underliggende medisinsk tilstand, psykiatrisk tilstand eller sosial situasjon som etter etterforskerens mening ville kompromittere studieadministrasjonen i henhold til protokollen eller kompromittere vurderingen av AE;
• Planlagt større operasjon;
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi personaliserte neoantigenpeptider og poly-ICLC er midler med ukjent risiko for fosteret i utvikling. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med personaliserte neoantigenpeptider og poly-ICLC, er ammende kvinner ekskludert fra denne studien;
• Personer med en historie med en invasiv malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter; a) individer med en historie med invasiv malignitet er kvalifisert hvis sykdomsfri i minst 3 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten; b) individer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de blir diagnostisert og behandlet - karsinom in situ i brystet, munnhulen eller livmorhalsen og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden;

Coh 1a/1b/1c/1d ekskluderinger:

• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesterapi eller brukt undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose. (MERK: Deltakelse i en klinisk utprøving som evaluerer intervensjoner for andre formål enn GBM-terapi er ikke grunnlag for ekskludering, og kan tillates i påvente av prospektiv godkjenning fra hovedetterforsker eller utpekt.)
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. mindre enn eller lik grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere .

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. mindre enn eller lik grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

  • Merk: Emner med mindre enn eller lik grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større kirurgi, må pasienten ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
  • Merk: Kohort 1d-deltakere kan allerede ha mottatt sin strålebehandling med samtidig temozolomid, og kan ha startet sin adjuvante temozolomid, på tidspunktet for studiestart så lenge de ikke har tegn på progressiv sykdom og har gjennomgått en leukoferese eller blodprøvetaking med tilstrekkelig mononukleær cellesamling.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta bevist at sykdommen er stabil (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet;
• Har kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.

• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfus.

  • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt