Vaccino antitumorale personalizzato NeoAntigen w RT Plus Pembrolizumab per pazienti con GBM di nuova diagnosi

I. Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per essere idonei a partecipare allo studio (laboratori/test/valutazioni entro 14 giorni prima della registrazione iniziale dello studio se non diversamente specificato)

• Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto

• - Glioblastoma di grado IV dell'OMS patologicamente confermato o varianti (gliosarcoma, glioblastoma con caratteristiche oligodendrogliali, glioblastoma a cellule giganti) con materiale tumorale adeguato per il sequenziamento genomico. I partecipanti saranno idonei se la diagnosi originale era un glioma di grado inferiore e una successiva diagnosi istologica di glioblastoma o sue varianti è stata fatta e il paziente non ha ricevuto alcuna terapia precedente diversa dalla chirurgia

  • I pazienti con diagnosi di astrocitoma con caratteristiche molecolari di glioblastoma saranno considerati eleggibili per la sperimentazione.
  • Inoltre, anche i pazienti con tumori con mutazione IDH continueranno a essere idonei per la sperimentazione, nonostante il rilascio delle classificazioni aggiornate delle malattie dell'OMS nel 2021.
• Il tumore deve essere principalmente in posizione sopratentoriale, come determinato dalla diagnostica per immagini eseguita prima dell'intervento
• L'aumento del contrasto radiografico attribuibile al tumore residuo sull'imaging postoperatorio eseguito entro 72 ore dalla resezione non deve superare 1 cm di diametro massimo in piani biperpendicolari (saranno consentiti più di 1 cm su un piano ma meno di 1 cm su altri piani)
• TC o RM entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio (NOTA: questo criterio non si applica ai partecipanti alla coorte 1d che si stanno registrando dopo aver iniziato la terapia standard di cura).
• Età ≥18 anni
• Karnofsky performance status ≥ 70
• Il partecipante è un candidato e accetta di ricevere radioterapia a fasci esterni convenzionali. (I pazienti sottoposti a screening per la Coorte 1d possono ricevere attivamente - o già completato - la radioterapia a fasci esterni convenzionale di prima linea.)
• Nessuna somministrazione di corticosteroidi entro 5 giorni dall'inizio della radioterapia (coorti 1a, 1b, 1c e 1d).

• Funzione ematologica, renale ed epatica normale come definita di seguito:

  • ANC: maggiore o uguale a 1.000 /mcl
  • Piastrine: maggiori o uguali a 100.000/mcl
  • Emoglobina: maggiore o uguale a 9 gm/dl o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina: inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplatino parziale attivato (aPTT): inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Creatinina sierica: inferiore o uguale a 1,5 X ULN istituzionale OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
  • Bilirubina totale: minore o uguale a 1,5 X ULN istituzionale (o minore o uguale a 3,0 X ULN istituzionale per la sindrome di Gilbert) OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): minore o uguale a 2,5 X ULN istituzionale (o minore o uguale a 5,0 X ULN istituzionale per la sindrome di Gilbert)
• Stato di metilazione del promotore MGMT determinato da un laboratorio istituzionale approvato dalla CLIA utilizzando un test PCR specifico per la metilazione
• Contenuto tumorale adeguato determinato dal patologo istituzionale per l'estrazione dell'acido nucleico e l'analisi della sequenza del DNA
• I pazienti che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica (RM) a causa di dispositivi non compatibili possono essere arruolati, a condizione che le scansioni TC siano ottenute e siano di qualità sufficiente. I pazienti senza dispositivi non compatibili potrebbero non sottoporsi a scansioni TC per soddisfare questo requisito
• Un intervallo di almeno 3 settimane tra la precedente resezione chirurgica e l'inizio della terapia in studio (o una settimana per la biopsia stereotassica all'inizio del trattamento in studio);
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (sensibilità minima 25 IU/L o equivalente di HCG) prima di entrare nello studio, perché gli effetti di NeoVax sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti
• I partecipanti non possono allattare al seno;
• Le partecipanti di sesso femminile arruolate nello studio, che non sono esenti da mestruazioni per un periodo maggiore o uguale a 2 anni, post isterectomia/ooforectomia o sterilizzate chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo ormonale di contraccezione per prevenire la gravidanza o astenersi dall'attività sessuale durante lo studio, a partire dalla visita 1 fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio;
• I metodi contraccettivi approvati includono ad esempio; dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativo maschile o preservativo femminile con spermicida. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile;
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose di radioterapia fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

II. Criteri di esclusione:

I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni in entrambi i momenti dello screening non saranno idonei per l'ammissione o la continuazione dello studio

• Biopsia stereotassica (senza ulteriore resezione);
• Tumore localizzato principalmente nel compartimento sottotentoriale o nel midollo spinale - sono ammissibili tumori con compartimento sottotentoriale limitato o coinvolgimento del midollo spinale;
• Evidenza radiografica o citologica di estensione leptomeningea diffusa - sono ammissibili tumori con coinvolgimento subependimale limitato;
• - Partecipanti che hanno ricevuto o intendono ricevere qualsiasi trattamento aggiuntivo per il glioblastoma oltre alla resezione chirurgica e alla radioterapia convenzionale (coorte 1) e pembrolizumab (coorti 1a, 1b e 1c) e temozolomide (coorte 1d), incluso - ma non limitato a - temozolomide ( coorti 1, 1a, 1b e 1c), radiochirurgia stereotassica, posizionamento di wafer Gliadel (carmustina; BCNU), qualsiasi altro trattamento intratumorale o intracavitario, brachiterapia, Novo-Tumor Treating Fields (Optune) o agenti terapeutici sperimentali. (I partecipanti alla coorte 1d potrebbero aver già iniziato o completato la loro RT con TMZ concomitante e potrebbero aver iniziato la loro TMZ adiuvante al momento dell'ingresso nello studio, purché non abbiano evidenza di malattia progressiva e siano stati sottoposti a leucoferesi o prelievo di sangue con adeguato raccolta di cellule mononucleate.)
• Terapia concomitante con qualsiasi agente antitumorale, altre terapie antitumorali sperimentali o agenti immunosoppressori inclusi ma non limitati a metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc. Entro sei mesi dalla partecipazione allo studio;
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche attribuite a qualsiasi terapia vaccinale per la prevenzione di malattie infettive;
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o condizioni immunosoppressive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. che richiedono la sostituzione ormonale o la psoriasi che non richiede un trattamento sistemico. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Le infezioni croniche note da HIV, epatite B (HBV) o C (HCV), DNA del virus dell'epatite B e test per l'RNA dell'HCV devono essere non rilevabili.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni in corso o attive che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca;
• Qualsiasi condizione medica sottostante, condizione psichiatrica o situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la somministrazione dello studio come da protocollo o comprometterebbe la valutazione degli eventi avversi;
• Chirurgia maggiore pianificata;
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i peptidi neoantigenici personalizzati e il poli-ICLC sono agenti con rischi sconosciuti per il feto in via di sviluppo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con peptidi neoantigenici personalizzati e poli-ICLC, le donne che allattano sono escluse da questo studio;
• Gli individui con una storia di un tumore maligno invasivo non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze; a) gli individui con una storia di neoplasia invasiva sono ammissibili se liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale neoplasia; b) sono ammissibili, se diagnosticati e trattati, i seguenti tumori: carcinoma in situ della mammella, del cavo orale o della cervice e carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute;

Coh 1a/1b/1c/1d Esclusioni:

• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento. (NOTA: la partecipazione a una sperimentazione clinica che valuti interventi per scopi diversi dalla terapia GBM non è una base per l'esclusione e può essere consentita in attesa dell'approvazione potenziale del ricercatore principale o del designato.)
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima .

• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia inferiore o uguale a Grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni dovute all'intervento prima di iniziare la terapia.
  • Nota: i partecipanti alla coorte 1d potrebbero aver già ricevuto la loro radioterapia con temozolomide concomitante e potrebbero aver iniziato la loro temozolomide adiuvante, al momento dell'ingresso nello studio, purché non abbiano evidenza di malattia progressiva e siano stati sottoposti a leucoferesi o prelievo di sangue con un'adeguata raccolta di cellule mononucleate.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare dimostrando che la malattia è stabile (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale), non hanno evidenza di nuovi o ingrandimenti metastasi cerebrali e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica;
• - Ha una storia nota di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo.

  • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti