TP53 変異キャリアのバイオマーカーモニタリング

特定の生殖細胞系 TP53 遺伝子変異を保有する個人は、がんに非常にかかりやすく、生涯でいずれか 1 つまたは多くの種類のがんを発症する可能性があります。 そのような個人にとって、予防戦略と早期腫瘍検出戦略は非常に重要です。 これは、Villani らによって示されています。がんマーカーの積極的なモニタリングは、標準的なモニタリング プロトコルよりもはるかに優れた結果 (例: がんの早期発見) につながる可能性があります。 しかし、がんの存在を示すことができる早期発見に使用するマーカーの選択、および遺伝性がん症候群などの特定のがん素因を持つ患者または個人の監視および監視戦略は複雑です。 この選択は、多くの場合、大規模な集団レベルの臨床研究における潜在的なマーカーの幅広いリストの中で観察された一連のマーカーの有用性によって導かれます。 しかし、集団全体の一連のマーカーに基づく早期発見または監視戦略の有用性は、特定の個人に対するこれらのマーカーの有用性に必ずしも変換されません。 この現象は、生殖細胞系 TP53 遺伝子変異を持つ個人など、まれな遺伝性癌症候群および状態を持つ個人にとってさらに問題となります。 TP53 変異を持つ個人の間でさえ、発がん性物質への曝露や他の感受性変異の存在などの他の要因により、がんの発症年齢にばらつきがあります (Arrifin et al. 2015)。 さらに、遺伝した TP53 突然変異を持つ個人が実際にまれであることを考えると、TP53 突然変異保因者の癌および/または一般的な疾患の徴候を今後モニタリングするのに役立つ可能性のある一連のマーカーを特定するために追求されてきた大規模な研究はありません。

具体的には、TP53 遺伝子の DNA 配列バリアントを継承した個人は、生涯でがんを発症する可能性が 90% を超え、生涯で複数の連続したがんを発症することがよくあります。 TP53 変異を持つ女性が 45 歳になる前に癌を発症する確率は 82% であり (Chompret A et al. 2000)、一般に TP53 変異を持つ個人の癌発症の平均年齢は 28 歳ですが、これらの統計では存在する突然変異の種類、遺伝的背景、保因者が住んでいる環境など、他の要因を考慮に入れていません。 (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) 最終的に癌を発症し、遺伝性の TP53 遺伝子変異を保有する個人は、医学文献で「リ-フラウメニ症候群」であると説明されています。 残念なことに、frank Li-Fraumeni 症候群の患者、または TP53 遺伝子に変異がある (まだがんを発症していない) 患者の TP53 変異をもつ近親者は、がんを発症するリスクがさらに高くなります。 (Hwang ら。 2003;ニコルズ等。 2001) さらに、リ-フラウメニ症候群の家族では、がん形成の発症年齢が世代ごとに早いという「予測」が行われることが示されており、これらの TP53 変異キャリアは、早期発症を発症した年配の親戚と一緒に置かれます。がんは、人生の早い段階でがんを発症するリスクがさらに高くなります。 (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

これらの調査結果に照らして、リ-フラウメニ症候群を発症した兄弟姉妹を持つ TP53 突然変異の個々の保因者、およびより古い世代の個人が早期発症がんを患った家系に属する人は、非常に早期発症のがんを発症する可能性がはるかに高く、がんの徴候がないか注意深く監視する必要があります。 実際、特定のがんの発症年齢については文献に記載されています。 表 1 は、Petitjean らの研究で説明されているデータに基づいて、変異体 TP53 タンパク質の測定された活性化レベルに応じたさまざまながんの平均発症年齢の範囲を示しています。 (2007) 最初に、ほとんどの TP53 突然変異保因者は生涯にわたって複数の癌を発症することに注意してください。そのため、表 1 の癌の発症年齢は、保因者によって発症した 2 番目または 3 番目の癌に関連している可能性があります。 第二に、「軟部組織肉腫」などのカテゴリーは、単一のがんではなく、多くの種類のがんを指すことに注意してください。 これらの事実は、成人になる前であっても、がんの初期の徴候についてそのような個人を監視することが、特に軟部組織、脳、および骨の肉腫にとって有益であることを示唆しています。 重要なことに、TP53 変異の保因者、または率直なリー-フラウメニ症候群の保因者におけるがんの早期発見は、Villani らによって記述されているように、生存率と治療介入の有効性を劇的に高めることができることが示されています。 （2011）とりわけ。 しかし、Villaniらによる研究で使用された少数のマーカーはあるものの、 TP53 変異を持つ個人の癌の初期兆候の検出を容易にすることができる洗練された包括的な患者モニタリングスキームが欠けています. (2011) は有望であることが示されました。 さらに、TP53 突然変異キャリアの現在受け入れられている保険償還可能な監視方法は、1 年に 1 枚の全身画像であり、これは単に不十分であり、Villani らによる臨床研究で実際に不十分であることが示されています。 (2011)

これらの事実の結果として、現在のプロジェクトは、プロトタイプの縦断的な「バイオマーカー」（血液ベースのタンパク質など）および「バイオメトリック」（画像またはウェアラブル無線デバイスなど）のモニタリング戦略を開発するように設計されました。癌の家族性凝集による、癌に対するさらに顕著な素因。 このモニタリング戦略は、がんの形成またはがんに対する感受性を悪化させる可能性のある健康関連の現象を反映している可能性のあるバイオマーカーの変化を特定するのに役立つ可能性があります。 このプロジェクトは、さまざまなマーカー、アッセイ、およびデバイスを活用するだけでなく、マーカーとデバイスのデータから推論を引き出すための分析とプロトタイプの視覚化方法の開発も行います。 最終的に、このプロトコルは、癌の感受性が高い状況で TP53 変異を有する個々の被験者 (例えば、Li-Fraumeni 症候群の兄弟および古い世代の家族性がん）。 このプロトコルには、Villani らによって説明された吟味されたマーカー (1) と、生物医学的に重要である可能性が高いこれらのマーカーの状態の値または変化を検出する可能性を高めるための、より包括的なマーカー、バイオメトリクス、および手順のセットが含まれます。 . がん生存者の 50% (4/7) 以上が、Villani らで正常に監視されているため。 (2011) の研究は 20 歳未満であり、TP53 突然変異保因者のがん発症年齢は、Li-Fraumeni および早期発症がんの家族歴を持つ人で最も低いという事実、および公開されたレポートでは、年齢が- TP53 変異保持者のがん発症率は非常に低いため (表 1 など)、このプロトコルを未成年者や子供に導入することは正当化されると考えています。 研究対象のバイオマーカーの多くは遺伝的基盤を持っている可能性が高いため、対象患者の家族から表現型とバイオサンプルを収集して、それらの値が対象患者の値の対照値として機能できるようにすることは理にかなっています。

現在登録されている患者のプロトコルを介して収集されているマーカーと頻度には、次のものがあります。

• 全身の磁気共鳴画像法 (MRI) による分析を 4 ～ 6 か月ごとに実施
• 焦点を合わせた両側乳房 MRI を 6 か月ごとに
• 6か月ごとの腹部超音波画像検査
• 2 週間ごとにショットガン シーケンスによる便マイクロバイオーム
• 月に1回の広範な血液代謝プロファイリング
• セルフリー DNA を月に 1 回循環させる
• 月に 1 回、血球からの DNA 修復アッセイの結果が得られます
• 文献に裏付けられた早期癌検出血液ベースのマーカー (17-OH-プレグネノロン、テストステロン、プロゲステロン、11 デオキシコルチゾール、デオキシコルチコステロン (DOC)、ベータ-2-ミクログロブリン、癌胎児性抗原 (CEA)、癌抗原 125 (CA) -125)、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-HCG)、α-フェトプロテイン、17-OH-プロゲステロン、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、乳酸脱水素酵素)。
• 2 か月に 1 回、血球計算情報を記入してください
• 血清電解質および肝機能検査（ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、血中尿素窒素、クレアチニン、ブドウ糖、カルシウム、アルブミン、総タンパク、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）

この提案された、単一被験者、または「N-of-1」研究デザインには、TP53キャリアでの長期的なデータ収集（つまり、サンプリングの繰り返し）が含まれ、時間の経過に伴う健康に有益な変化を検出します。 研究対象のバイオマーカーとバイオメトリクスの多くは、がんを検出する可能性があることを強調しますが、一般的な健康状態の変化の指標を提供するだけである可能性もあります。腫瘍形成を検出したり、さらなる精査が必要な健康状態の変化を示したりするバイオマーカーを監視します。

表1。

結腸直腸 36.3 - 52 年 乳房 33.3 - 42.7 年 軟部肉腫 17.3 - 20.6 年 脳腫瘍 23.6 - 26.2 年 骨肉腫 16.9 - 17.7 年 副腎皮質 3.2 - 4.6 年 肺 46.1 - 48.8 年