TP53 돌연변이 캐리어의 바이오마커 모니터링

특정 생식계열 TP53 유전자 돌연변이를 지닌 개인은 암에 매우 취약하며 평생 동안 하나 이상의 암 유형이 발생할 가능성이 있습니다. 예방 전략과 조기 종양 발견 전략은 그러한 개인에게 매우 중요합니다. 그것은 Villani et al. 암 마커를 적극적으로 모니터링하면 표준 모니터링 프로토콜보다 훨씬 더 나은 결과(예: 조기 암 발견)로 이어질 수 있습니다. 그러나 유전 암 증후군과 같은 특정 암 소인이 있는 환자 또는 개인의 감시 및 모니터링 전략과 암의 존재를 나타낼 수 있는 조기 발견에 사용하기 위한 마커의 선택은 복잡합니다. 이 선택은 종종 대규모 인구 수준 임상 연구에서 더 광범위한 잠재적 마커 목록 중에서 마커 세트의 관찰된 유용성에 따라 결정됩니다. 그러나 집단 전체의 마커 세트를 기반으로 한 조기 발견 또는 감시 전략의 유용성이 반드시 특정 개인에 대한 해당 마커의 유용성으로 해석되는 것은 아닙니다. 이 현상은 생식 계열 TP53 유전자 돌연변이를 가진 개인과 같은 희귀 유전성 암 증후군 및 상태를 가진 개인에게 훨씬 더 문제가 됩니다. 이러한 개인은 평생 동안 다양한 유형의 암에 매우 취약하기 때문입니다. TP53 돌연변이를 가진 개인들 사이에서도 발암성 물질에 대한 노출 및 다른 감수성 돌연변이의 존재와 같은 다른 요인으로 인해 암 발병 연령에 차이가 있습니다(Arrifin et al. 2015). 또한, 유전된 TP53 돌연변이를 가진 개인이 실제로 드물다는 점을 감안할 때, 일반적으로 암 및/또는 질병의 징후에 대해 진행되는 TP53 돌연변이 보인자를 모니터링하는 데 유용할 수 있는 마커 세트를 식별하기 위해 추구된 대규모 연구는 없습니다.

구체적으로, TP53 유전자의 DNA 서열 변이를 물려받은 개인은 일생 동안 암이 발병할 확률이 90% 이상이며 일생 동안 여러 차례 암이 발생하는 경우가 많습니다. TP53 돌연변이를 지닌 여성은 45세 이전에 암이 발생할 확률이 82%이며(Chompret A et al. 2000) 일반적으로 TP53 돌연변이를 지닌 개인의 평균 암 발병 연령은 28세이지만 이 통계 존재하는 돌연변이의 유형, 보인자가 사는 유전적 배경 및 환경과 같은 다른 요인을 고려하지 마십시오. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) 궁극적으로 암이 발병하고 유전된 TP53 유전자 돌연변이를 보유한 개인은 의학 문헌에 '리-프라우메니 증후군'을 가진 것으로 기술되어 있습니다. 불행하게도 프랭크 리-프라우메니 증후군(Frank Li-Fraumeni Syndrome) 또는 TP53 유전자에 돌연변이가 있는(아직 암이 발병하지 않은) 개인의 TP53 돌연변이 보유 친척은 암 발병 위험이 훨씬 더 높습니다.(Hwang 외. 2003년; Nicholset al. 2001) 또한, Li-Fraumeni 증후군이 있는 가족에서 '예상'이 발생하여 암 형성의 시작 연령이 세대를 거듭할수록 더 빨라지는 것으로 나타났습니다. 생애 초기에 암이 발병할 위험이 더 큰 암. (Trkova 외. 2002; Arrifini 외. 2015)

이러한 발견에 비추어 볼 때, Li-Fraumeni 증후군이 발병한 형제자매가 있고 이전 세대의 개인이 조기에 암에 걸린 가족에 속해 있는 TP53 돌연변이의 개별 보인자는 매우 조기에 암이 발병할 가능성이 훨씬 더 높으며 암의 징후를 면밀히 모니터링해야 합니다. 사실, 문서화된 특정 암의 발병 연령은 문헌에 설명되어 있습니다. 표 1은 Petitjean 등의 연구에서 설명한 데이터를 기반으로 돌연변이 TP53 단백질의 측정된 활성화 수준에 따라 다른 암의 평균 발병 연령 범위를 보여줍니다. (2007) 먼저 대부분의 TP53 돌연변이 보인자는 일생 동안 여러 암이 발생하므로 표 1의 암 발병 연령은 보인자에 의해 발생된 두 번째 또는 세 번째 암과 관련될 수 있습니다. 둘째, '연조직 육종'과 같은 범주는 단일 암이 아니라 여러 유형의 암을 의미합니다. 이러한 사실은 성인이 되기 전에 암의 초기 징후에 대해 그러한 개인을 모니터링하는 것이 특히 연조직, 뇌 및 뼈 육종에 도움이 될 것임을 시사합니다. 중요하게도, TP53 돌연변이 보인자 또는 Frank Li-Fraumeni 증후군이 있는 암의 조기 발견은 Villani et al. (2011) 등이 있다. 그러나 TP53 돌연변이를 지닌 개인의 암 초기 징후를 쉽게 감지할 수 있는 정교하고 포괄적인 환자 모니터링 체계는 부족하지만 Villani et al. (2011)은 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 또한 TP53 돌연변이 보인자에 대해 현재 허용되고 보험 상환 가능한 모니터링 관행은 연간 하나의 전신 이미지로, 이는 단순히 부적절하며 실제로 Villani 등의 임상 연구에서 부적합한 것으로 나타났습니다. (2011)

이러한 사실의 결과로, 현재 프로젝트는 TP53 돌연변이 보유자를 위한 원형 종단 '바이오마커'(예: 혈액 기반 단백질) 및 '생체 측정'(예: 이미징 또는 웨어러블 무선 장치) 모니터링 전략을 개발하도록 설계되었습니다. 암의 가족 집단으로 인해 암에 대한 훨씬 더 뚜렷한 소인. 이 모니터링 전략은 암 형성 또는 암에 대한 감수성을 악화시킬 수 있는 건강 관련 현상을 반영할 수 있는 바이오마커의 변화를 식별하는 데 유용할 수 있습니다. 이 프로젝트는 마커 및 장치 데이터에서 추론을 도출하기 위한 분석 및 프로토타입 시각화 방법의 개발뿐만 아니라 다양한 마커, 분석 및 장치를 활용할 것입니다. 궁극적으로 이 프로토콜은 높은 암 감수성 설정(예: Li-Fraumeni 증후군이 있는 형제 및 이전 세대의 가족 암). 이 프로토콜에는 Villani 등(1)이 기술한 검증된 마커와 생물의학적 중요성이 있는 이러한 마커의 상태 변화 또는 값을 감지할 가능성을 높이기 위한 보다 포괄적인 마커, 생체 인식 및 절차 세트가 포함됩니다. . 암 생존자의 50%(4/7) 이상이 Villani et al. (2011) 연구는 20세 미만이었고, TP53 돌연변이 보유자 중 암 발병 연령이 Li-Fraumeni의 가족력이 있고 조기 발병 암이 있는 사람에서 가장 낮다는 사실과 발표된 보고서에 따르면 TP53 돌연변이 보유자 중 암 발병이 너무 낮기 때문에(예: 표 1) 미성년자와 어린이에게 이 프로토콜을 배포하는 것이 정당하다고 생각합니다. 연구할 바이오마커의 대부분은 유전적 기반을 가질 가능성이 높기 때문에 대상 환자의 가족 구성원으로부터 표현형과 생체 샘플을 수집하여 해당 값이 대상 환자의 값에 대한 제어 값으로 작용할 수 있도록 하는 것이 합리적입니다.

현재 등록된 환자에 대한 프로토콜을 통해 수집되는 마커 및 빈도는 다음과 같습니다.

• 4~6개월마다 전신 자기공명영상(MRI) 분석
• 6개월마다 집중 양측 유방 MRI
• 6개월마다 복부 초음파 검사
• 2주마다 샷건 시퀀싱을 통한 대변 미생물 군집
• 한 달에 한 번 광범위한 혈액 대사체 프로파일링
• 월 1회 무세포 DNA 순환
• 한 달에 한 번 혈액 세포의 DNA 복구 분석 결과
• 문헌 기반 조기 암 진단 혈액 기반 마커 2개월마다 1회(17-OH-프레그네놀론, 테스토스테론, 프로게스테론, 11 데옥시코르티솔, 데옥시코르티코스테론(DOC), 베타-2-마이크로글로불린, 암배아 항원(CEA), 암 항원 125(CA -125), β-human chorionic gonadotropin(β-HCG), alpha-fetoprotein, 17-OH-progesterone, androstenedione, dehydroepiandrosterone (DHEA), lactate dehydrogenase).
• 2개월에 한 번 전체 혈구 수 정보
• 혈청 전해질 및 간기능 검사 2개월에 1회(나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 혈액요소질소, 크레아티닌, 포도당, 칼슘, 알부민, 총단백질, 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 알칼리성 인산분해효소)

이 제안된 단일 피험자 또는 'N-of-1' 연구 설계는 시간이 지남에 따라 가능한 건강 정보 변화를 감지하기 위해 TP53 캐리어에 대한 종단 데이터 수집(즉, 반복 샘플링)을 포함합니다. 우리는 연구할 많은 바이오마커와 생체인식학이 암을 발견할 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 강조하지만 단순히 건강 상태 변화의 일반적인 지표를 제공할 수도 있으므로 제안된 연구는 프로토타이핑과 시스템 구현에 초점을 맞춘 것으로 생각합니다. 종양 형성을 감지하거나 추가 조사가 필요한 건강 상태 변화를 나타낼 수 있는 바이오마커를 모니터링합니다.

1 번 테이블.

대장 36.3 - 52세 유방 33.3 - 42.7세 연조직 육종 17.3 - 20.6세 뇌종양 23.6 - 26.2세 골육종 16.9 - 17.7세 부신피질 3.2 - 4.6세 폐 46.1 - 48.8세