Biomarkörövervakning i TP53-mutationsbärare

Individer som bär på vissa genmutationer i könslinjen TP53 är mycket mottagliga för cancer och kommer sannolikt att utveckla en eller flera cancertyper under sin livstid. Förebyggande strategier och tidig tumördetekteringsstrategier är avgörande för sådana individer. Det har visats av Villani et al. att aggressiv övervakning av markörer för cancer kan leda till mycket bättre resultat (t.ex. tidigare upptäckt av cancer) än vanliga övervakningsprotokoll. Valet av markörer för användning vid tidig upptäckt som kan indikera förekomst av cancer och övervaknings- och övervakningsstrategier för patienter eller individer med specifika cancerpredispositioner, såsom ärftliga cancersyndrom, är dock komplext. Detta val styrs ofta av den observerade användbarheten av en uppsättning markörer bland en bredare lista över potentiella markörer i storskaliga kliniska studier på populationsnivå. Men användbarheten av en tidig upptäckt eller övervakningsstrategi baserad på en uppsättning markörer i befolkningen i stort översätts inte nödvändigtvis till användbarheten av dessa markörer för en viss individ. Detta fenomen är ännu mer problematiskt för individer med sällsynta ärftliga cancersyndrom och tillstånd, såsom individer med genmutationer i könslinje TP53, eftersom dessa individer är mycket mottagliga för olika typer av cancer under sin livstid. Även bland individer med TP53-mutationer finns variationer i åldern för debut av cancer på grund av andra faktorer, såsom exponering för cancerframkallande ämnen och förekomsten av andra känslighetsmutationer (Arrifin et al. 2015). Dessutom, med tanke på att individer med ärvda TP53-mutationer verkligen är sällsynta, finns det inga storskaliga studier som har genomförts för att identifiera uppsättningar av markörer som kan vara användbara för att övervaka TP53-mutationsbärare framöver för tecken på cancer och/eller sjukdom i allmänhet.

Specifikt har individer som ärver DNA-sekvensvarianter i TP53-genen en större än 90% chans att utveckla cancer under sin livstid och utvecklar ofta flera sekventiella cancerformer under sina liv. Kvinnor som bär på en TP53-mutation har 82 % chans att utveckla cancer före 45 års ålder (Chompret A et al. 2000) och generellt sett är medelåldern för debut av cancer för individer som bär på TP53-mutationer 28 år gammal, men denna statistik tar inte hänsyn till andra faktorer, såsom vilken typ av mutation som finns och den genetiska bakgrunden och miljöer där bärarna lever. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Individer som i slutändan utvecklar cancer och har ärftliga TP53-genmutationer beskrivs i den medicinska litteraturen som att de har "Li-Fraumeni Syndrome". Tyvärr har TP53-mutationsbärande släktingar till individer med antingen frank Li-Fraumeni syndrom eller som bär mutationer i TP53-genen (som ännu inte har utvecklat cancer) en ännu högre risk att utveckla cancer.(Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001) Dessutom har det visat sig att "förväntning" förekommer i familjer med Li-Fraumeni syndrom, så att åldern för uppkomsten av cancer är tidigare från generation till generation, vilket gör att dessa TP53-mutationsbärare har äldre släktingar som utvecklats tidigt. cancer med ännu större risk att utveckla cancer tidigt i livet. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

I ljuset av dessa fynd är individuella bärare av TP53-mutationer med syskon som har utvecklat Li-Fraumeni syndrom, och som är i familjer där individer i äldre generationer har haft tidig cancer, mycket mer benägna att utveckla mycket tidig debut cancer och bör övervakas noga för tecken på cancer. Faktum är att den dokumenterade åldern för debut av specifika cancerformer har beskrivits i litteraturen. Tabell 1 visar intervallen för medelåldern för debut av olika cancerformer beroende på de uppmätta aktiveringsnivåerna för det muterade TP53-proteinet, baserat på data som beskrivs i studien av Petitjean et al. (2007) Notera först att de flesta TP53-mutationsbärare utvecklar flera cancerformer under sin livstid, så att åldern för debut av cancer i tabell 1 kan vara associerad med en andra eller tredje cancer som utvecklats av en bärare. För det andra, notera att kategorier som "mjukdelssarkom" hänvisar till ett antal typer av cancer och inte en enda cancer. Dessa fakta tyder på att övervakning av sådana individer med avseende på tidiga tecken på cancer, även före vuxen ålder, borde vara till nytta, särskilt för mjukdels-, hjärn- och bensarkom. Viktigt är att det har visat sig att tidig upptäckt av cancer hos bärare av TP53-mutationer, eller de med frank Li-Fraumeni syndrom, dramatiskt kan förbättra överlevnaden och effektiviteten av terapeutiska interventioner, som beskrivs av Villani et al. (2011) bland annat. Sofistikerade och omfattande patientövervakningssystem som kan underlätta upptäckten av tidiga tecken på cancer hos individer som bär på TP53-mutationer saknas dock, även om de få markörer som används i studien av Villani et al. (2011) visade sig ha lovande. Dessutom är de för närvarande accepterade och försäkringsersättningsbara övervakningsmetoderna för TP53-mutationsbärare en helkroppsbild per år, vilket helt enkelt är otillräckligt och har faktiskt visat sig vara otillräckligt i den kliniska studien av Villani et al. (2011)

Som ett resultat av dessa fakta utformades det aktuella projektet för att utveckla en prototyp för longitudinell "biomarkör" (t.ex. blodbaserade proteiner) och "biometrisk" (t.ex. avbildning eller bärbar trådlös enhet) övervakningsstrategi för bärare av TP53-mutationen med en ännu mer uttalad anlag för cancer på grund av familjär aggregation av cancer. Denna övervakningsstrategi kan vara användbar för att identifiera förändringar i de biomarkörer som antingen kan återspegla cancerbildning eller hälsorelaterade fenomen som kan förvärra känsligheten för cancer. Projektet kommer att utnyttja olika markörer, analyser och enheter, samt utvecklingen av en analys- och prototypvisualiseringsmetod för att dra slutsatser från markören och enhetsdata. I slutändan kommer protokollet att fokuseras på den objektiva, statistiska evidensbaserade bedömningen av användbarheten av biomarkörbaserade övervakningsmetoder för en enskild individ som bär på en TP53-mutation i en miljö med hög cancerkänslighet (t.ex. ett syskon med Li-Fraumeni syndrom) och familjär cancer i äldre generationer). Protokollet kommer att inkludera de granskade markörerna som beskrivs av Villani et al.(1) samt en mer omfattande uppsättning markörer, biometri och procedurer för att öka sannolikheten för att upptäcka värden eller förändringar i statusen för dessa markörer av trolig biomedicinsk betydelse . Eftersom över 50% (4/7) av canceröverlevande framgångsrikt övervakades i Villani et al. (2011) studien var under 20 år, det faktum att åldern för debut av cancer bland TP53-mutationsbärare är lägst för dem med en familjehistoria av Li-Fraumeni och tidig debut cancer, och de publicerade rapporterna anger ålder för- uppkomsten av cancer bland TP53-mutationsbärare är så låg (t.ex. Tabell 1), vi tror att det är motiverat att använda detta protokoll hos minderåriga och barn. Eftersom många av de biomarkörer som ska studeras sannolikt har en genetisk grund är det vettigt att samla in fenotyper och bioprover från familjemedlemmar till målpatienten så att deras värden kan fungera som kontrollvärden för målpatientens värden.

Markörerna och frekvensen med vilken de samlas in via protokollet för den för närvarande inskrivna patienten inkluderar:

• Helkroppsmagnetresonanstomografi (MRI) analyserar var 4-6 månad
• Fokuserad bilateral bröst-MR var 6:e ​​månad
• Abdominal ultraljudsundersökning var 6:e ​​månad
• Avföringsmikrobiom via hagelgevärssekvensering varannan vecka
• Omfattande blodmetabolitprofilering en gång i månaden
• Cirkulerar cellfritt DNA en gång i månaden
• DNA-reparationsanalys resultat från blodkroppar en gång i månaden
• Litteraturstödda tidig cancerdetektering blodbaserade markörer en gång varannan månad (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoxikortisol, deoxikortikosteron (DOC), beta-2-mikroglobulin, karcinoembryonalt antigen (CEA), cancerantigen 125 (CA). -125), β-humant koriongonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein, 17-OH-progesteron, androstenedion, dehydroepiandrosteron (DHEA), laktatdehydrogenas).
• Fyll i blodräkningsinformation en gång varannan månad
• Serumelektrolyt- och leverfunktionstester en gång varannan månad (natrium, kalium, klorid, bikarbonat, blodkarbamid, kväve, kreatinin, glukos, kalcium, albumin, totalt protein, bilirubin, aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas)

Den här föreslagna studiedesignen för enstaka individer eller 'N-av-1' kommer att involvera longitudinella datainsamlingar (dvs upprepade provtagningar) på TP53-bäraren för att upptäcka sannolika hälsoinformativa förändringar över tid. Vi betonar att många av de biomarkörer och biometri som ska studeras har potential att upptäcka cancer, men kan också helt enkelt ge indikationer på hälsotillståndsförändringar generellt och som sådan föreställer vi oss den föreslagna studien som en som fokuserar på prototypframställning och implementering av ett system för övervakning av biomarkörer som kan upptäcka tumörbildning eller indikera hälsotillståndsförändringar som kan motivera ytterligare granskning.

Bord 1.

Kolorektal 36,3 - 52 år Bröst 33,3 - 42,7 år Mjukdelssarkom 17,3 - 20,6 år Hjärntumör 23,6 - 26,2 år Ostosarkom 16,9 - 17,7 år Binjurebark 3,2 - 4 år 4 - 4 år.