Monitoreo de biomarcadores en portadores de mutación TP53

Las personas que portan ciertas mutaciones del gen TP53 de la línea germinal son muy susceptibles al cáncer y es probable que desarrollen uno o varios tipos de cáncer durante su vida. Las estrategias de prevención y las estrategias de detección temprana de tumores son cruciales para estas personas. Se ha demostrado por Villani et al. que el monitoreo agresivo de los marcadores de cáncer puede conducir a resultados mucho mejores (p. ej., detección temprana del cáncer) que los protocolos de monitoreo estándar. Sin embargo, la elección de marcadores para su uso en la detección temprana que pueden indicar la presencia de cáncer y las estrategias de vigilancia y seguimiento de pacientes o individuos con predisposiciones específicas al cáncer, como los síndromes de cáncer hereditarios, es compleja. Esta elección a menudo se guía por la utilidad observada de un conjunto de marcadores entre una lista más amplia de marcadores potenciales en estudios clínicos a gran escala a nivel de población. Sin embargo, la utilidad de una estrategia de vigilancia o detección temprana basada en un conjunto de marcadores en la población en general no se traduce necesariamente en la utilidad de esos marcadores para un individuo en particular. Este fenómeno es aún más problemático para las personas con síndromes y afecciones de cáncer hereditario raro, como las personas con mutaciones del gen TP53 de la línea germinal, ya que estas personas son muy susceptibles a diferentes tipos de cáncer a lo largo de su vida. Incluso entre las personas con mutaciones en TP53, existe una variación en la edad de aparición de los cánceres debido a otros factores, como la exposición a sustancias cancerígenas y la presencia de otras mutaciones de susceptibilidad (Arrifin et al. 2015). Además, dado que las personas con mutaciones hereditarias de TP53 son realmente raras, no se han realizado estudios a gran escala para identificar conjuntos de marcadores que podrían ser útiles para monitorear a los portadores de mutaciones de TP53 en busca de signos de cáncer o enfermedad en general.

Específicamente, las personas que heredan variantes de la secuencia de ADN en el gen TP53 tienen una probabilidad superior al 90 % de desarrollar cánceres en el transcurso de su vida y, a menudo, desarrollan múltiples cánceres secuenciales durante su vida. Las mujeres que portan una mutación TP53 tienen un 82 % de posibilidades de desarrollar cáncer antes de los 45 años (Chompret A et al. 2000) y, en general, la edad promedio de aparición del cáncer para las personas que portan mutaciones TP53 es 28 años, pero estas estadísticas no tenga en cuenta otros factores, como el tipo de mutación presente y los antecedentes genéticos y los entornos en los que viven los portadores. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Las personas que finalmente desarrollan cáncer y albergan mutaciones del gen TP53 heredadas se describen en la literatura médica como "Síndrome de Li-Fraumeni". Desafortunadamente, los parientes portadores de la mutación TP53 de personas con síndrome de Li-Fraumeni franco o que portan mutaciones en el gen TP53 (que aún no han desarrollado cáncer) tienen un riesgo aún más elevado de desarrollar cáncer. (Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001) Además, se ha demostrado que la 'anticipación' se produce en las familias con síndrome de Li-Fraumeni, de modo que la edad de inicio de la formación del cáncer es más temprana de generación en generación, poniendo a los portadores de la mutación TP53 con parientes mayores que desarrollaron un inicio temprano. cáncer tienen un riesgo aún mayor de desarrollar cáncer temprano en la vida. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

A la luz de estos hallazgos, los portadores individuales de mutaciones TP53 con hermanos que han desarrollado el síndrome de Li-Fraumeni, y que pertenecen a familias en las que los individuos de generaciones mayores han tenido cáncer de aparición temprana, tienen muchas más probabilidades de desarrollar cánceres de aparición muy temprana y deben ser monitoreado de cerca para detectar signos de cáncer. De hecho, la edad documentada de inicio de cánceres específicos se ha descrito en la literatura. La Tabla 1 muestra los rangos de la edad promedio de aparición de diferentes tipos de cáncer en función de los niveles de activación medidos de la proteína mutante TP53, según los datos descritos en el estudio de Petitjean et al. (2007) Tenga en cuenta primero que la mayoría de los portadores de la mutación TP53 desarrollan múltiples cánceres a lo largo de su vida, de modo que la edad de aparición de los cánceres en la Tabla 1 puede estar asociada con un segundo o tercer cáncer desarrollado por un portador. En segundo lugar, tenga en cuenta que categorías como "sarcoma de tejido blando" se refieren a varios tipos de cáncer y no a un solo cáncer. Estos hechos sugieren que el seguimiento de tales individuos en busca de signos tempranos de cáncer, incluso antes de la edad adulta, debería ser beneficioso, especialmente para los sarcomas de tejidos blandos, cerebro y huesos. Es importante destacar que se ha demostrado que la detección temprana de cánceres en portadores de mutaciones TP53, o aquellos con síndrome de Li-Fraumeni franco, puede mejorar drásticamente la supervivencia y la efectividad de las intervenciones terapéuticas, como lo describen Villani et al. (2011) entre otros. Sin embargo, faltan esquemas de seguimiento de pacientes sofisticados e integrales que puedan facilitar la detección de signos tempranos de cáncer en individuos que portan mutaciones en TP53, aunque los pocos marcadores utilizados en el estudio de Villani et al. (2011) demostraron ser prometedores. Además, las prácticas de control actualmente aceptadas y reembolsables por el seguro para los portadores de la mutación TP53 es una imagen de cuerpo completo por año, lo que es simplemente inadecuado y, de hecho, se ha demostrado que es inadecuado en el estudio clínico de Villani et al. (2011)

Como resultado de estos hechos, el proyecto actual se diseñó para desarrollar un prototipo de estrategia de seguimiento de 'biomarcadores' longitudinales (p. ej., proteínas de la sangre) y 'biométricos' (p. ej., imágenes o dispositivos inalámbricos portátiles) para portadores de la mutación TP53 con una predisposición aún más pronunciada al cáncer debido a la agregación familiar de cáncer. Esta estrategia de monitoreo podría ser útil para identificar cambios en esos biomarcadores que podrían reflejar la formación de cáncer o fenómenos relacionados con la salud que pueden exacerbar la susceptibilidad al cáncer. El proyecto aprovechará diferentes marcadores, ensayos y dispositivos, así como el desarrollo de un método de análisis y visualización de prototipos para extraer inferencias de los datos del marcador y del dispositivo. En última instancia, el protocolo se centrará en la evaluación objetiva y estadística basada en la evidencia de la utilidad de los métodos de vigilancia basados ​​en biomarcadores para un sujeto individual portador de una mutación TP53 en un entorno de alta susceptibilidad al cáncer (p. ej., un hermano con síndrome de Li-Fraumeni y cánceres familiares en generaciones mayores). El protocolo incluirá los marcadores examinados descritos por Villani et al.(1), así como un conjunto más completo de marcadores, biometría y procedimientos para aumentar la probabilidad de detectar valores o cambios en el estado de estos marcadores de probable importancia biomédica. . Dado que más del 50 % (4/7) de los supervivientes de cáncer controlados con éxito en el estudio de Villani et al. (2011) tenían menos de 20 años, el hecho de que la edad de aparición del cáncer entre los portadores de la mutación TP53 es más baja para aquellos con antecedentes familiares de Li-Fraumeni y cánceres de aparición temprana, y los informes publicados indican la edad de la aparición de cáncer entre los portadores de la mutación TP53 es tan baja (por ejemplo, Tabla 1), creemos que está justificado implementar este protocolo en menores y niños. Dado que es probable que muchos de los biomarcadores que se estudiarán tengan una base genética, tiene sentido recolectar fenotipos y biomuestras de los miembros de la familia del paciente objetivo para que sus valores puedan actuar como valores de control para los valores del paciente objetivo.

Los marcadores y la frecuencia con la que se recopilan a través del protocolo para el paciente inscrito actualmente incluyen:

• Análisis de imágenes por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo cada 4 a 6 meses
• RM mamaria bilateral enfocada cada 6 meses
• Ecografía abdominal cada 6 meses
• Microbioma de heces a través de secuenciación de escopeta cada dos semanas
• Extenso perfil de metabolitos en sangre una vez al mes
• Circulación de ADN libre de células una vez al mes
• Resultados del ensayo de reparación del ADN a partir de células sanguíneas una vez al mes
• Marcadores sanguíneos de detección temprana del cáncer respaldados por la literatura una vez cada dos meses (17-OH-pregnenolona, ​​testosterona, progesterona, 11 desoxicortisol, desoxicorticosterona (DOC), beta-2-microglobulina, antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno del cáncer 125 (CA) -125), β-gonadotropina coriónica humana (β-HCG), alfa-fetoproteína, 17-OH-progesterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHEA), lactato deshidrogenasa).
• Complete la información del hemograma una vez cada dos meses
• Pruebas de electrolitos séricos y función hepática una vez cada dos meses (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa, calcio, albúmina, proteínas totales, bilirrubina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina)

Este diseño de estudio propuesto, de un solo sujeto o 'N-de-1' implicará recopilaciones de datos longitudinales (es decir, muestreos repetidos) en el portador TP53 para detectar posibles cambios informativos sobre la salud a lo largo del tiempo. Hacemos hincapié en que muchos de los biomarcadores y datos biométricos que se estudiarán tienen el potencial de detectar el cáncer, pero también pueden proporcionar indicaciones de los cambios en el estado de salud en general y, como tal, visualizamos el estudio propuesto como uno que se centre en la creación de prototipos y la implementación de un sistema para monitorear biomarcadores que pueden detectar la formación de tumores o indicar cambios en el estado de salud que podrían justificar un mayor escrutinio.

Tabla 1.

Colorrectal 36,3 - 52 años Mama 33,3 - 42,7 años Sarcoma de tejido blando 17,3 - 20,6 años Tumor cerebral 23,6 - 26,2 años Ostosarcoma 16,9 - 17,7 años Adrenocortical 3,2 - 4,6 años Pulmón 46,1 - 48,8 años