Monitoraggio dei biomarcatori nei portatori di mutazione TP53

Gli individui portatori di determinate mutazioni del gene germinale TP53 sono altamente suscettibili al cancro ed è probabile che sviluppino uno o più tipi di cancro durante la loro vita. Le strategie di prevenzione e le strategie di rilevamento precoce del tumore sono cruciali per tali individui. È stato dimostrato da Villani et al. che il monitoraggio aggressivo dei marcatori di cancro può portare a risultati molto migliori (ad esempio, la diagnosi precoce del cancro) rispetto ai protocolli di monitoraggio standard. Tuttavia, la scelta dei marcatori da utilizzare nella diagnosi precoce che possono indicare la presenza di cancro e le strategie di sorveglianza e monitoraggio di pazienti o individui con specifiche predisposizioni al cancro, come le sindromi tumorali ereditarie, è complessa. Questa scelta è spesso guidata dall'utilità osservata di un insieme di marcatori in un elenco più ampio di potenziali marcatori in studi clinici su larga scala a livello di popolazione. Tuttavia, l'utilità di una strategia di diagnosi precoce o di sorveglianza basata su un insieme di marcatori nella popolazione in generale non si traduce necessariamente nell'utilità di quei marcatori per un particolare individuo. Questo fenomeno è ancora più problematico per gli individui con sindromi e condizioni di cancro ereditarie rare, come gli individui con mutazioni del gene germinale TP53, poiché questi individui sono altamente suscettibili a diversi tipi di cancro nel corso della loro vita. Anche tra gli individui con mutazioni TP53 esiste una variazione nell'età di insorgenza dei tumori dovuta ad altri fattori, come l'esposizione a sostanze cancerogene e la presenza di altre mutazioni di suscettibilità (Arrifin et al. 2015). Inoltre, dato che gli individui con mutazioni ereditarie di TP53 sono davvero rari, non sono stati condotti studi su larga scala per identificare set di marcatori che potrebbero essere utili per monitorare i portatori di mutazioni TP53 in futuro per segni di cancro e / o malattia in generale.

In particolare, gli individui che ereditano varianti della sequenza del DNA nel gene TP53 hanno una probabilità superiore al 90% di sviluppare tumori nel corso della loro vita e spesso sviluppano più tumori sequenziali durante la loro vita. Le donne portatrici di una mutazione TP53 hanno una probabilità dell'82% di sviluppare il cancro prima dei 45 anni (Chompret A et al. 2000) e, in generale, l'età media di insorgenza del cancro per le persone portatrici di mutazioni TP53 è di 28 anni, ma queste statistiche non tengono conto di altri fattori, come il tipo di mutazione presente e il background genetico e gli ambienti in cui vivono i portatori. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Gli individui che alla fine sviluppano il cancro e ospitano mutazioni ereditarie del gene TP53 sono descritti nella letteratura medica come affetti dalla "sindrome di Li-Fraumeni". Sfortunatamente, i parenti portatori della mutazione TP53 di individui con sindrome di Li-Fraumeni franca o portatori di mutazioni nel gene TP53 (che non hanno ancora sviluppato il cancro) hanno un rischio ancora più elevato di sviluppare il cancro. (Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001). cancro a un rischio ancora maggiore di sviluppare il cancro nelle prime fasi della vita. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

Alla luce di questi risultati, i singoli portatori di mutazioni TP53 con fratelli che hanno sviluppato la sindrome di Li-Fraumeni e che fanno parte di famiglie in cui individui nelle generazioni più anziane hanno avuto un cancro ad esordio precoce, hanno molte più probabilità di sviluppare tumori ad esordio molto precoce e dovrebbero essere monitorato attentamente per segni di cancro. Infatti, l'età documentata di insorgenza di tumori specifici è stata descritta in letteratura. La tabella 1 mostra gli intervalli dell'età media di insorgenza di diversi tumori in base ai livelli di attivazione misurati della proteina mutante TP53, sulla base dei dati descritti nello studio di Petitjean et al. (2007) Si noti innanzitutto che la maggior parte dei portatori di mutazioni TP53 sviluppa tumori multipli nel corso della loro vita, in modo tale che l'età di insorgenza dei tumori nella Tabella 1 possa essere associata a un secondo o terzo tumore sviluppato da un portatore. In secondo luogo, si noti che categorie come "sarcoma dei tessuti molli" si riferiscono a un numero di tipi di cancro e non a un singolo cancro. Questi fatti suggeriscono che il monitoraggio di tali individui per i primi segni di cancro, anche prima dell'età adulta, dovrebbe essere di beneficio, specialmente per i sarcomi dei tessuti molli, del cervello e delle ossa. È importante sottolineare che è stato dimostrato che la diagnosi precoce di tumori nei portatori di mutazioni TP53, o in quelli con sindrome di Li-Fraumeni franca, può migliorare notevolmente la sopravvivenza e l'efficacia degli interventi terapeutici, come descritto da Villani et al. (2011) tra gli altri. Tuttavia, mancano schemi di monitoraggio dei pazienti sofisticati e completi che possano facilitare l'individuazione dei primi segni di cancro negli individui portatori di mutazioni TP53, sebbene i pochi marcatori utilizzati nello studio di Villani et al. (2011) hanno dimostrato di essere promettenti. Inoltre, le pratiche di monitoraggio attualmente accettate e rimborsabili dall'assicurazione per i portatori della mutazione TP53 sono un'immagine del corpo intero all'anno, che è semplicemente inadeguata e si è infatti dimostrata inadeguata nello studio clinico di Villani et al. (2011)

Come risultato di questi fatti, l'attuale progetto è stato progettato per sviluppare un prototipo di strategia di monitoraggio longitudinale di "biomarcatori" (ad es. proteine ​​basate sul sangue) e "biometrico" (ad es. predisposizione ancora più pronunciata al cancro a causa dell'aggregazione familiare del cancro. Questa strategia di monitoraggio potrebbe essere utile per identificare i cambiamenti in quei biomarcatori che potrebbero riflettere la formazione del cancro o fenomeni correlati alla salute che potrebbero esacerbare la suscettibilità al cancro. Il progetto sfrutterà diversi marcatori, saggi e dispositivi, nonché lo sviluppo di un metodo di analisi e visualizzazione del prototipo per trarre inferenze dai dati del marcatore e del dispositivo. In definitiva, il protocollo si concentrerà sulla valutazione oggettiva e statistica basata sull'evidenza dell'utilità dei metodi di sorveglianza basati su biomarcatori per un singolo soggetto portatore di una mutazione TP53 in un ambiente ad alta suscettibilità al cancro (ad esempio, un fratello con la sindrome di Li-Fraumeni e tumori familiari nelle generazioni più anziane). Il protocollo includerà i marcatori verificati descritti da Villani et al.(1) nonché un set più completo di marcatori, dati biometrici e procedure al fine di aumentare la probabilità di rilevare valori o cambiamenti nello stato di questi marcatori di probabile importanza biomedica . Poiché oltre il 50% (4/7) dei sopravvissuti al cancro monitorati con successo nel Villani et al. (2011) avevano meno di 20 anni, il fatto che l'età di insorgenza del cancro tra i portatori della mutazione TP53 è più bassa per quelli con una storia familiare di Li-Fraumeni e tumori ad esordio precoce, e i rapporti pubblicati indicano l'età di l'insorgenza del cancro tra i portatori di mutazioni TP53 è così bassa (ad esempio, Tabella 1), riteniamo che l'implementazione di questo protocollo nei minori e nei bambini sia giustificata. Poiché è probabile che molti dei biomarcatori da studiare abbiano una base genetica, ha senso raccogliere fenotipi e campioni biologici dai membri della famiglia del paziente target in modo che i loro valori possano fungere da valori di controllo per i valori del paziente target.

I marcatori e la frequenza con cui vengono raccolti tramite il protocollo per il paziente attualmente arruolato includono:

• Analisi di tutto il corpo con risonanza magnetica (MRI) ogni 4-6 mesi
• RM mammaria bilaterale focalizzata ogni 6 mesi
• Ecografia addominale ogni 6 mesi
• Microbioma delle feci tramite sequenziamento shotgun ogni due settimane
• Ampio profilo dei metaboliti del sangue una volta al mese
• DNA libero circolante una volta al mese
• Il test di riparazione del DNA risulta dalle cellule del sangue una volta al mese
• Marcatori ematici di rilevamento precoce del cancro supportati dalla letteratura una volta ogni due mesi (17-OH-pregnenolone, testosterone, progesterone, 11 desossicortisolo, deossicorticosterone (DOC), beta-2-microglobulina, antigene carcinoembrionale (CEA), antigene canceroso 125 (CA -125), β-gonadotropina corionica umana (β-HCG), alfa-fetoproteina, 17-OH-progesterone, androstenedione, deidroepiandrosterone (DHEA), lattato deidrogenasi).
• Informazioni complete sull'emocromo una volta ogni due mesi
• Test degli elettroliti sierici e della funzionalità epatica una volta ogni due mesi (sodio, potassio, cloruro, bicarbonato, azoto ureico nel sangue, creatinina, glucosio, calcio, albumina, proteine ​​totali, bilirubina, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina)

Questo progetto di studio proposto, a soggetto singolo o "N-di-1" comporterà raccolte di dati longitudinali (ovvero campionamenti ripetuti) sul vettore TP53 per rilevare probabili cambiamenti informativi sulla salute nel tempo. Sottolineiamo che molti dei biomarcatori e dati biometrici da studiare hanno il potenziale per rilevare il cancro, ma possono anche semplicemente fornire indicazioni sui cambiamenti dello stato di salute in generale e come tale immaginiamo lo studio proposto come uno incentrato sulla prototipazione e implementazione di un sistema per monitoraggio di biomarcatori che possono rilevare la formazione di tumori o indicare cambiamenti dello stato di salute che potrebbero richiedere un ulteriore controllo.

Tabella 1.

Colon-retto 36,3 - 52 anni Seno 33,3 - 42,7 anni Sarcoma dei tessuti molli 17,3 - 20,6 anni Tumore cerebrale 23,6 - 26,2 anni Ostosarcoma 16,9 - 17,7 anni Surrenocorticale 3,2 - 4,6 anni Polmone 46,1 - 48,8 anni