Monitorování biomarkerů u přenašečů mutace TP53

Jedinci, kteří jsou nositeli určitých zárodečných genových mutací TP53, jsou vysoce náchylní k rakovině a pravděpodobně se u nich během života vyvine jeden nebo mnoho typů rakoviny. Strategie prevence a strategie včasné detekce nádoru jsou pro takové jedince klíčové. Bylo prokázáno Villani et al. že agresivní monitorování markerů rakoviny může vést k mnohem lepším výsledkům (např. dřívější detekci rakoviny) než standardní monitorovací protokoly. Výběr markerů pro použití při časné detekci, které mohou indikovat přítomnost rakoviny a strategie sledování a monitorování pacientů nebo jedinců se specifickými predispozicemi k rakovině, jako jsou dědičné rakovinové syndromy, je však složitý. Tato volba se často řídí pozorovanou užitečností souboru markerů mezi širším seznamem potenciálních markerů ve velkých populačních klinických studiích. Avšak užitečnost strategie včasné detekce nebo sledování založené na souboru markerů v populaci jako celku nemusí nutně znamenat užitečnost těchto markerů pro konkrétního jedince. Tento jev je ještě problematičtější u jedinců se vzácnými dědičnými rakovinovými syndromy a stavy, jako jsou jedinci se zárodečnými mutacemi genu TP53, protože tito jedinci jsou během svého života vysoce náchylní k různým typům rakoviny. Dokonce i mezi jednotlivci s mutacemi TP53 existují rozdíly ve věku propuknutí rakoviny v důsledku jiných faktorů, jako je expozice karcinogenním látkám a přítomnost dalších mutací náchylnosti (Arrifin et al. 2015). Kromě toho, vzhledem k tomu, že jedinci s zděděnými mutacemi TP53 jsou skutečně vzácní, neexistují žádné rozsáhlé studie, které by byly prováděny s cílem identifikovat sady markerů, které by mohly být užitečné pro sledování nositelů mutace TP53, pokud jde o známky rakoviny nebo onemocnění obecně.

Konkrétně jedinci, kteří zdědí varianty sekvence DNA v genu TP53, mají více než 90% šanci, že během svého života vyvinou rakovinu a často se u nich během života vyvine více sekvenčních rakovin. Ženy, které jsou nositelkami mutace TP53, mají 82% pravděpodobnost vzniku rakoviny před dosažením věku 45 let (Chompret A et al. 2000) a obecně je průměrný věk propuknutí rakoviny u jedinců s mutací TP53 starý 28 let, ale tyto statistiky neberou v úvahu další faktory, jako je typ přítomné mutace a genetické pozadí a prostředí, ve kterém přenašeči žijí. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Jedinci, u kterých se nakonec rozvine rakovina a mají zděděné genové mutace TP53, jsou v lékařské literatuře popisováni jako lidé s „Li-Fraumeni syndromem“. Bohužel příbuzní přenášející mutaci TP53 jedinců buď s otevřeným Li-Fraumeni syndromem, nebo s mutacemi v genu TP53 (u kterých se dosud nevyvinula rakovina) mají ještě vyšší riziko vzniku rakoviny. (Hwang a kol. 2003; Nichols a kol. 2001) Navíc se ukázalo, že v rodinách s Li-Fraumeniho syndromem se vyskytuje „předvídání“, takže věk nástupu vzniku rakoviny je z generace na generaci dříve, takže tito nositelé mutace TP53 se řadí ke starším příbuzným, u kterých se vyvinul časný nástup. rakoviny s ještě větším rizikem vzniku rakoviny v raném věku. (Trková et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

Ve světle těchto zjištění je u jednotlivých nositelů mutací TP53 se sourozenci, u kterých se rozvinul Li-Fraumeni syndrom a kteří jsou v rodinách, ve kterých jedinci ve starších generacích měli rakovinu s časným nástupem, mnohem pravděpodobnější, že se u nich vyvinou rakoviny s velmi časným nástupem, a měli by být pečlivě sledován kvůli známkám rakoviny. Ve skutečnosti byl v literatuře popsán zdokumentovaný věk vzniku specifických rakovin. Tabulka 1 ukazuje rozsahy průměrného věku nástupu různých rakovin v závislosti na naměřených úrovních aktivace mutantního proteinu TP53, na základě dat popsaných ve studii Petitjeana et al. (2007) Nejprve si povšimněte, že u většiny nosičů mutace TP53 se během života vyvine mnohočetná rakovina, takže věk propuknutí rakoviny v tabulce 1 může být spojen s druhou nebo třetí rakovinou vyvinutou nosičem. Za druhé, všimněte si, že kategorie jako „sarkom měkkých tkání“ odkazují na řadu typů rakoviny a ne na jedinou rakovinu. Tyto skutečnosti naznačují, že sledování takových jedinců na časné příznaky rakoviny, dokonce ještě před dospělostí, by mělo být přínosné, zejména u sarkomů měkkých tkání, mozku a kostí. Důležité je, že se ukázalo, že včasná detekce rakoviny u přenašečů mutací TP53 nebo u pacientů s otevřeným Li-Fraumeni syndromem může dramaticky zvýšit přežití a účinnost terapeutických intervencí, jak popisuje Villani et al. (2011) mimo jiné. Sofistikovaná a komplexní schémata monitorování pacientů, která by mohla usnadnit detekci časných příznaků rakoviny u jedinců nesoucích mutace TP53, však chybí, ačkoli několik markerů použitých ve studii Villani et al. (2011) se ukázalo jako slibné. Kromě toho je v současnosti uznávanou a pojišťovnou hrazenou monitorovací praxí pro nositele mutace TP53 jeden snímek celého těla za rok, což je prostě nedostatečné a ve skutečnosti se jako nedostatečné ukázalo v klinické studii Villani et al. (2011)

V důsledku těchto skutečností byl současný projekt navržen tak, aby vyvinul prototyp longitudinálního „biomarkeru“ (např. krevní proteiny) a „biometrické“ (např. zobrazovací nebo nositelné bezdrátové zařízení) monitorovací strategie pro nositele mutace TP53 s ještě výraznější predispozice k rakovině v důsledku familiární agregace rakoviny. Tato strategie monitorování by mohla být užitečná při identifikaci změn v těch biomarkerech, které by mohly odrážet vznik rakoviny nebo jevy související se zdravím, které mohou zhoršit náchylnost k rakovině. Projekt využije různé markery, testy a zařízení, stejně jako vývoj analytické a prototypové vizualizační metody pro vyvozování závěrů z dat markerů a zařízení. Nakonec se protokol zaměří na objektivní, na statistických důkazech založené hodnocení užitečnosti metod sledování založených na biomarkerech pro jednotlivé subjekty nesoucí mutaci TP53 v prostředí s vysokou náchylností k rakovině (např. sourozenec se syndromem Li-Fraumeni a familiární rakoviny u starších generací). Protokol bude zahrnovat prověřené markery popsané Villanim et al.(1) a také komplexnější soubor markerů, biometrie a postupů, aby se zvýšila pravděpodobnost detekce hodnot nebo změn stavu těchto markerů pravděpodobně biomedicínského významu. . Protože více než 50 % (4/7) pacientů, kteří přežili rakovinu, bylo úspěšně monitorováno ve Villani et al. (2011) byli mladší 20 let, skutečnost, že věk propuknutí rakoviny mezi nositeli mutace TP53 je nejnižší u těch, kteří mají v rodinné anamnéze Li-Fraumeni a rakovinu s časným nástupem, a publikované zprávy uvádějí věk nástup rakoviny mezi nositeli mutace TP53 je tak nízký (např. tabulka 1), domníváme se, že nasazení tohoto protokolu u nezletilých a dětí je oprávněné. Protože mnoho biomarkerů, které mají být studovány, má pravděpodobně genetický základ, má smysl sbírat fenotypy a biovzorky od rodinných příslušníků cílového pacienta, aby jejich hodnoty mohly sloužit jako kontrolní hodnoty pro hodnoty cílového pacienta.

Markery a frekvence, s nimiž jsou shromažďovány prostřednictvím protokolu pro aktuálně zařazeného pacienta, zahrnují:

• Analýza celého těla magnetickou rezonancí (MRI) každých 4-6 měsíců
• Zaměřené oboustranné MRI prsu každých 6 měsíců
• Ultrazvukové vyšetření břicha každých 6 měsíců
• Mikrobiom stolice pomocí sekvenování pomocí brokovnice každé dva týdny
• Rozsáhlé profilování krevních metabolitů jednou měsíčně
• Jednou měsíčně cirkulující bezbuněčná DNA
• Výsledky testu opravy DNA z krevních buněk jednou měsíčně
• Krevní markery pro časnou detekci rakoviny podložené literaturou jednou za dva měsíce (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoxykortizol, deoxykortikosteron (DOC), beta-2-mikroglobulin, karcinoembryonální antigen (CEA), rakovinový antigen 125 (CA) -125), β-lidský choriový gonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein, 17-OH-progesteron, androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA), laktátdehydrogenáza).
• Vyplňte údaje o krevním obraze jednou za dva měsíce
• Testy sérových elektrolytů a jaterních funkcí jednou za dva měsíce (sodík, draslík, chlorid, hydrogenuhličitan, dusík močoviny v krvi, kreatinin, glukóza, vápník, albumin, celkový protein, bilirubin, aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza)

Tento navrhovaný design studie s jedním subjektem nebo „N-z-1“ bude zahrnovat dlouhodobé sběry dat (tj. opakované odběry vzorků) na nosiči TP53, aby bylo možné zjistit pravděpodobné změny informativní o zdraví v průběhu času. Zdůrazňujeme, že mnoho biomarkerů a biometrických prvků, které mají být studovány, má potenciál detekovat rakovinu, ale může také jednoduše poskytnout indikace změn zdravotního stavu obecně, a jako takovou považujeme navrhovanou studii za studii zaměřenou na prototypování a implementaci systému pro sledování biomarkerů, které mohou detekovat tvorbu nádorů nebo indikovat změny zdravotního stavu, které by mohly vyžadovat další zkoumání.

Stůl 1.

Kolorektální 36,3 - 52 let Prsa 33,3 - 42,7 let Sarkom měkkých tkání 17,3 - 20,6 let Nádor mozku 23,6 - 26,2 let Ostosarkom 16,9 - 17,7 let Lunga 16,4 - 68 let Adrenokortikální 3,26let