Мониторинг биомаркеров у носителей мутации TP53

Люди, которые несут определенные мутации гена TP53 зародышевой линии, очень восприимчивы к раку и, вероятно, разовьют один или несколько типов рака в течение своей жизни. Стратегии профилактики и стратегии раннего выявления опухолей имеют решающее значение для таких людей. Это было показано Villani et al. что агрессивный мониторинг маркеров рака может привести к гораздо лучшим результатам (например, к более раннему выявлению рака), чем стандартные протоколы мониторинга. Однако выбор маркеров для использования при раннем выявлении, которые могут указывать на наличие рака, а также стратегии наблюдения и мониторинга пациентов или лиц с определенной предрасположенностью к раку, например, с наследственными раковыми синдромами, является сложным. Этот выбор часто определяется наблюдаемой полезностью набора маркеров среди более широкого списка потенциальных маркеров в крупномасштабных клинических исследованиях на популяционном уровне. Однако полезность стратегии раннего выявления или наблюдения, основанной на наборе маркеров в популяции в целом, не обязательно приводит к полезности этих маркеров для конкретного человека. Это явление еще более проблематично для людей с редкими наследственными раковыми синдромами и состояниями, таких как люди с мутациями гена TP53 зародышевой линии, поскольку эти люди очень восприимчивы к различным типам рака на протяжении всей жизни. Даже среди людей с мутациями TP53 существуют различия в возрасте начала рака из-за других факторов, таких как воздействие канцерогенных веществ и наличие других мутаций восприимчивости (Arrifin et al. 2015). Кроме того, учитывая, что люди с унаследованными мутациями TP53 действительно редки, не проводилось крупномасштабных исследований, направленных на выявление наборов маркеров, которые могли бы быть полезны для мониторинга носителей мутации TP53 в будущем на наличие признаков рака или болезни в целом.

В частности, у людей, которые наследуют варианты последовательности ДНК в гене TP53, вероятность развития рака в течение жизни превышает 90%, и у них часто развивается несколько последовательных видов рака в течение жизни. Женщины, несущие мутацию TP53, имеют 82-процентный шанс развития рака в возрасте до 45 лет (Chompret A et al., 2000), и в целом средний возраст начала рака у лиц, несущих мутацию TP53, составляет 28 лет, но эти статистические данные не принимают во внимание другие факторы, такие как тип присутствующей мутации, генетический фон и условия, в которых живут носители. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Лица, у которых в конечном итоге развивается рак и унаследованы мутации гена TP53, в медицинской литературе описываются как страдающие «синдромом Ли-Фраумени». К сожалению, у родственников людей с явным синдромом Ли-Фраумени или у тех, у кого есть мутации в гене TP53 (у которых рак еще не развился), риск развития рака еще выше (Хванг). и другие. 2003 г.; Николс и др. 2001) Кроме того, было показано, что в семьях с синдромом Ли-Фраумени возникает «ожидание», так что возраст начала формирования рака более ранний от поколения к поколению, что ставит носителей мутации TP53 в более старших родственников, у которых развилось раннее начало. рака с еще большим риском развития рака в раннем возрасте. (Тркова и др., 2002; Аррифини и др., 2015)

В свете этих результатов, у отдельных носителей мутаций TP53, у которых развился синдром Ли-Фраумени, и у которых развился синдром Ли-Фраумени, а также в семьях, в которых люди старшего поколения страдали раком с ранним началом, вероятность развития рака с очень ранним началом гораздо выше, и им следует внимательно следить за признаками рака. Фактически, в литературе описан задокументированный возраст начала конкретных видов рака. В таблице 1 показаны диапазоны среднего возраста начала различных видов рака в зависимости от измеренных уровней активации мутантного белка TP53 на основе данных, описанных в исследовании Petitjean et al. (2007) Во-первых, обратите внимание, что у большинства носителей мутации TP53 в течение жизни развиваются множественные виды рака, так что возраст начала рака в таблице 1 может быть связан со вторым или третьим раком, развившимся у носителя. Во-вторых, обратите внимание, что такие категории, как «саркома мягких тканей», относятся к ряду типов рака, а не к одному раку. Эти факты говорят о том, что наблюдение за такими людьми на предмет ранних признаков рака, даже до наступления совершеннолетия, должно быть полезным, особенно при саркомах мягких тканей, головного мозга и костей. Важно отметить, что было показано, что раннее выявление рака у носителей мутаций TP53 или у лиц с явным синдромом Ли-Фраумени может значительно повысить выживаемость и эффективность терапевтических вмешательств, как описано Villani et al. (2011) и др. Тем не менее, сложные и всесторонние схемы наблюдения за пациентами, которые могут облегчить обнаружение ранних признаков рака у лиц, несущих мутации TP53, отсутствуют, хотя несколько маркеров, использованных в исследовании Villani et al. (2011) оказались многообещающими. Кроме того, принятые в настоящее время и возмещаемые страховкой методы мониторинга носителей мутации TP53 представляют собой одно изображение всего тела в год, что просто неадекватно и фактически было показано в клиническом исследовании Villani et al. (2011)

В результате этих фактов текущий проект был разработан для разработки прототипа долгосрочной стратегии мониторинга «биомаркеров» (например, белков крови) и «биометрических» (например, изображений или носимых беспроводных устройств) для носителей мутации TP53 с еще более выраженная предрасположенность к раку за счет семейной агрегации рака. Эта стратегия мониторинга может быть полезна для выявления изменений в тех биомаркерах, которые могут отражать образование рака или явления, связанные со здоровьем, которые могут усугубить предрасположенность к раку. В проекте будут использоваться различные маркеры, тесты и устройства, а также разработка метода анализа и визуализации прототипа для получения выводов на основе данных маркеров и устройств. В конечном счете, протокол будет сосредоточен на объективной, основанной на статистических данных оценке полезности методов наблюдения на основе биомаркеров для отдельного субъекта, несущего мутацию TP53 в условиях высокой предрасположенности к раку (например, брат или сестра с синдромом Ли-Фраумени). и семейный рак в старшем поколении). Протокол будет включать проверенные маркеры, описанные Villani et al. (1), а также более полный набор маркеров, биометрических данных и процедур, чтобы повысить вероятность обнаружения значений или изменений в статусе этих маркеров, которые могут иметь биомедицинское значение. . Поскольку более 50% (4/7) выживших после рака успешно наблюдались в исследовании Villani et al. (2011) были в возрасте до 20 лет, тот факт, что возраст начала рака среди носителей мутации TP53 является самым низким для тех, у кого в семейном анамнезе есть Ли-Фраумени и рак с ранним началом, а в опубликованных отчетах указан возраст начало рака среди носителей мутации TP53 настолько низкое (например, таблица 1), мы считаем, что развертывание этого протокола у несовершеннолетних и детей оправдано. Поскольку многие из исследуемых биомаркеров, вероятно, имеют генетическую основу, имеет смысл собрать фенотипы и биообразцы у членов семьи целевого пациента, чтобы их значения могли действовать как контрольные значения для значений целевого пациента.

Маркеры и частота, с которой они собираются по протоколу для зарегистрированного в настоящее время пациента, включают:

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) всего тела каждые 4-6 месяцев
• Фокусированная двусторонняя МРТ молочных желез каждые 6 мес.
• УЗИ органов брюшной полости каждые 6 мес.
• Микробиом стула с помощью дробовика каждые две недели
• Обширное профилирование метаболитов крови один раз в месяц
• Циркуляция внеклеточной ДНК один раз в месяц
• Результаты анализа репарации ДНК из клеток крови один раз в месяц
• Подтвержденные литературой маркеры раннего выявления рака на основе крови один раз в два месяца (17-ОН-прегненолон, тестостерон, прогестерон, 11-дезоксикортизол, дезоксикортикостерон (DOC), бета-2-микроглобулин, карциноэмбриональный антиген (CEA), раковый антиген 125 (CA -125), β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ), альфа-фетопротеин, 17-ОН-прогестерон, андростендион, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), лактатдегидрогеназу).
• Полная информация анализа крови один раз в два месяца
• Анализы электролитов сыворотки и функции печени один раз в два месяца (натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, азот мочевины крови, креатинин, глюкоза, кальций, альбумин, общий белок, билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза)

Этот предлагаемый дизайн исследования с одним субъектом или «N-из 1» будет включать в себя сбор продольных данных (т. Е. Повторные выборки) на носителе TP53 для выявления вероятных изменений информации о здоровье с течением времени. Мы подчеркиваем, что многие из биомаркеров и биометрических показателей, которые предстоит изучить, обладают потенциалом для выявления рака, но могут также просто указывать на общие изменения состояния здоровья, и поэтому мы предполагаем, что предлагаемое исследование будет сосредоточено на прототипировании и внедрении системы для мониторинг биомаркеров, которые могут обнаруживать образование опухоли или указывать на изменения состояния здоровья, которые могут потребовать дальнейшего изучения.

Таблица 1.

Колоректальная 36,3–52 года Грудная 33,3–42,7 года Саркома мягких тканей 17,3–20,6 года Опухоль головного мозга 23,6–26,2 года Остосаркома 16,9–17,7 года Надпочечниковая 3,2–4,6 года Легкая 46,1–48,8 года