Surveillance des biomarqueurs chez les porteurs de la mutation TP53

Les personnes porteuses de certaines mutations du gène germinal TP53 sont très sensibles au cancer et sont susceptibles de développer un ou plusieurs types de cancer au cours de leur vie. Les stratégies de prévention et les stratégies de détection précoce des tumeurs sont cruciales pour ces personnes. Il a été montré par Villani et al. que la surveillance agressive des marqueurs du cancer peut conduire à de bien meilleurs résultats (par exemple, une détection plus précoce du cancer) que les protocoles de surveillance standard. Cependant, le choix des marqueurs à utiliser dans la détection précoce pouvant indiquer la présence d'un cancer et les stratégies de surveillance et de suivi des patients ou des individus présentant des prédispositions spécifiques au cancer, telles que les syndromes de cancer héréditaire, est complexe. Ce choix est souvent guidé par l'utilité observée d'un ensemble de marqueurs parmi une liste plus large de marqueurs potentiels dans des études cliniques à grande échelle au niveau de la population. Cependant, l'utilité d'une stratégie de détection ou de surveillance précoce basée sur un ensemble de marqueurs dans la population en général ne se traduit pas nécessairement par l'utilité de ces marqueurs pour un individu particulier. Ce phénomène est encore plus problématique pour les personnes atteintes de syndromes et d'affections cancéreuses héréditaires rares, telles que les personnes présentant des mutations du gène germinal TP53, car ces personnes sont très sensibles à différents types de cancer au cours de leur vie. Même parmi les individus porteurs de mutations TP53, l'âge d'apparition des cancers varie en raison d'autres facteurs, tels que les expositions à des substances cancérigènes et la présence d'autres mutations de susceptibilité (Arrifin et al. 2015). De plus, étant donné que les personnes présentant des mutations TP53 héréditaires sont en effet rares, aucune étude à grande échelle n'a été menée pour identifier des ensembles de marqueurs qui pourraient être utiles pour surveiller les porteurs de mutations TP53 à l'avenir pour des signes de cancer et / ou de maladie en général.

Plus précisément, les personnes qui héritent de variants de séquence d'ADN dans le gène TP53 ont plus de 90 % de chances de développer des cancers au cours de leur vie et développent souvent plusieurs cancers séquentiels au cours de leur vie. Les femmes porteuses d'une mutation TP53 ont 82% de chances de développer un cancer avant 45 ans (Chompret A et al. 2000) et, en général, l'âge moyen d'apparition du cancer pour les personnes porteuses de mutations TP53 est de 28 ans, mais ces statistiques ne tiennent pas compte d'autres facteurs, tels que le type de mutation présente et le contexte génétique et les milieux dans lesquels vivent les porteurs. (Ruijs et al. 2010 ; Sagne et al. 2014 ; Petitjean et al. 2007) Les personnes qui finissent par développer un cancer et héberger des mutations héréditaires du gène TP53 sont décrites dans la littérature médicale comme ayant le « syndrome de Li-Fraumeni ». Malheureusement, les parents porteurs de la mutation TP53 d'individus atteints du syndrome franc de Li-Fraumeni ou porteurs de mutations du gène TP53 (qui n'ont pas encore développé de cancer) ont un risque encore plus élevé de développer un cancer. (Hwang et coll. 2003 ; Nichols et al. 2001) En outre, il a été démontré qu'une « anticipation » se produit dans les familles atteintes du syndrome de Li-Fraumeni, de sorte que l'âge d'apparition de la formation du cancer est plus précoce de génération en génération, mettant ces porteurs de la mutation TP53 avec des parents plus âgés qui ont développé un début précoce. cancer encore plus à risque de développer un cancer tôt dans la vie. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

À la lumière de ces résultats, les porteurs individuels de mutations TP53 avec des frères et sœurs qui ont développé le syndrome de Li-Fraumeni et qui appartiennent à des familles dans lesquelles des personnes des générations plus âgées ont eu un cancer précoce sont beaucoup plus susceptibles de développer des cancers très précoces et devraient être surveillés de près pour des signes de cancer. En fait, l'âge d'apparition documenté de cancers spécifiques a été décrit dans la littérature. Le tableau 1 présente les fourchettes d'âge moyen d'apparition des différents cancers en fonction des niveaux d'activation mesurés de la protéine mutante TP53, sur la base des données décrites dans l'étude de Petitjean et al. (2007) Notez d'abord que la plupart des porteurs de la mutation TP53 développent plusieurs cancers au cours de leur vie, de sorte que l'âge d'apparition des cancers dans le tableau 1 peut être associé à un deuxième ou un troisième cancer développé par un porteur. Deuxièmement, notez que des catégories telles que «sarcome des tissus mous» font référence à un certain nombre de types de cancer et non à un seul cancer. Ces faits suggèrent que la surveillance de ces personnes pour les premiers signes de cancer, même avant l'âge adulte, devrait être bénéfique, en particulier pour les sarcomes des tissus mous, du cerveau et des os. Fait important, il a été démontré que la détection précoce des cancers chez les porteurs de mutations TP53, ou ceux atteints du syndrome franc de Li-Fraumeni, peut considérablement améliorer la survie et l'efficacité des interventions thérapeutiques, comme décrit par Villani et al. (2011) entre autres. Cependant, des schémas de surveillance des patients sophistiqués et complets qui peuvent faciliter la détection des premiers signes de cancer chez les personnes porteuses de mutations TP53 font défaut, bien que les quelques marqueurs utilisés dans l'étude de Villani et al. (2011) se sont avérés prometteurs. De plus, les pratiques de surveillance actuellement acceptées et remboursables par les assurances pour les porteurs de la mutation TP53 sont une image du corps entier par an, ce qui est tout simplement insuffisant et s'est en fait révélé insuffisant dans l'étude clinique de Villani et al. (2011)

En raison de ces faits, le projet actuel a été conçu pour développer un prototype de stratégie de surveillance longitudinale de « biomarqueurs » (par exemple, protéines sanguines) et « biométrique » (par exemple, imagerie ou dispositif portable sans fil) pour les porteurs de la mutation TP53 prédisposition encore plus prononcée au cancer en raison de l'agrégation familiale du cancer. Cette stratégie de surveillance pourrait être utile pour identifier les changements dans ces biomarqueurs qui pourraient soit refléter la formation d'un cancer, soit des phénomènes liés à la santé susceptibles d'exacerber la susceptibilité au cancer. Le projet s'appuiera sur différents marqueurs, tests et dispositifs, ainsi que sur le développement d'une méthode d'analyse et de visualisation de prototypes pour tirer des conclusions à partir des données des marqueurs et des dispositifs. En fin de compte, le protocole sera axé sur l'évaluation objective et statistique fondée sur des preuves de l'utilité des méthodes de surveillance basées sur des biomarqueurs pour un sujet individuel porteur d'une mutation TP53 dans un contexte de forte susceptibilité au cancer (par exemple, un frère atteint du syndrome de Li-Fraumeni et cancers familiaux chez les générations plus âgées). Le protocole comprendra les marqueurs approuvés décrits par Villani et al.(1) ainsi qu'un ensemble plus complet de marqueurs, de données biométriques et de procédures afin d'augmenter la probabilité de détecter des valeurs ou des changements dans l'état de ces marqueurs d'importance biomédicale probable. . Puisque plus de 50 % (4/7) des survivants du cancer suivis avec succès dans l'étude de Villani et al. (2011) avaient moins de 20 ans, le fait que l'âge d'apparition du cancer chez les porteurs de la mutation TP53 est le plus bas pour ceux qui ont des antécédents familiaux de Li-Fraumeni et de cancers d'apparition précoce, et les rapports publiés indiquent l'âge de- l'apparition du cancer chez les porteurs de la mutation TP53 est si faible (par exemple, tableau 1), nous pensons que le déploiement de ce protocole chez les mineurs et les enfants est justifié. Étant donné que de nombreux biomarqueurs à étudier sont susceptibles d'avoir une base génétique, il est logique de collecter des phénotypes et des échantillons biologiques de membres de la famille du patient cible afin que leurs valeurs puissent servir de valeurs de contrôle pour les valeurs du patient cible.

Les marqueurs et la fréquence à laquelle ils sont collectés via le protocole pour le patient actuellement inscrit comprennent :

• Analyses d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du corps entier tous les 4 à 6 mois
• IRM mammaire bilatérale focalisée tous les 6 mois
• Échographie abdominale tous les 6 mois
• Microbiome des selles par séquençage shotgun toutes les deux semaines
• Profilage approfondi des métabolites sanguins une fois par mois
• ADN acellulaire circulant une fois par mois
• Résultats du test de réparation de l'ADN des cellules sanguines une fois par mois
• Des marqueurs sanguins de détection précoce du cancer étayés par la littérature une fois tous les deux mois (17-OH-prégnénolone, testostérone, progestérone, 11 désoxycortisol, désoxycorticostérone (DOC), bêta-2-microglobuline, antigène carcinoembryonnaire (CEA), Cancer Antigen 125 (CA -125), β-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG), alpha-foetoprotéine, 17-OH-progestérone, androstènedione, déhydroépiandrostérone (DHEA), lactate déshydrogénase).
• Compléter les informations sur la numération globulaire une fois tous les deux mois
• Électrolytes sériques et tests de la fonction hépatique une fois tous les deux mois (sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, azote uréique du sang, créatinine, glucose, calcium, albumine, protéines totales, bilirubine, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline)

Cette conception d'étude proposée, à sujet unique ou "N sur 1", impliquera des collectes de données longitudinales (c'est-à-dire des échantillonnages répétés) sur le support TP53 pour détecter les changements susceptibles d'informer sur la santé au fil du temps. Nous soulignons que bon nombre des biomarqueurs et des données biométriques à étudier ont le potentiel de détecter le cancer, mais peuvent également simplement fournir des indications sur les changements de l'état de santé en général et, à ce titre, nous envisageons l'étude proposée comme une étude axée sur le prototypage et la mise en œuvre d'un système de surveiller les biomarqueurs qui peuvent détecter la formation de tumeurs ou indiquer des changements d'état de santé qui pourraient justifier un examen plus approfondi.

Tableau 1.

Colorectal 36,3 - 52 ans Sein 33,3 - 42,7 ans Sarcome des tissus mous 17,3 - 20,6 ans Tumeur cérébrale 23,6 - 26,2 ans Ostosarcome 16,9 - 17,7 ans Corticosurrénale 3,2 - 4,6 ans Poumon 46,1 - 48,8 ans