TP53 突变携带者的生物标志物监测

携带某些种系 TP53 基因突变的个体极易患癌症，并且很可能在其一生中患上任何一种或多种癌症类型。 预防策略和早期肿瘤检测策略对这些人至关重要。 Villani 等人已经证明了这一点。与标准监测方案相比，积极监测癌症标志物可以带来更好的结果（例如，及早发现癌症）。 然而，用于早期检测的标志物的选择可以指示癌症的存在以及具有特定癌症易感性（例如遗传性癌症综合征）的患者或个体的监测和监测策略是复杂的。 这种选择通常取决于在大规模人群水平临床研究中观察到的一组标记物在更广泛的潜在标记物列表中的效用。 然而，基于人群中一组标记的早期检测或监视策略的效用并不一定转化为这些标记对特定个体的效用。 这种现象对于患有罕见遗传性癌症综合征和病症的个体（例如具有种系 TP53 基因突变的个体）来说甚至更成问题，因为这些个体在其一生中极易患上不同类型的癌症。 即使在具有 TP53 突变的个体中，由于其他因素（例如接触致癌物质和其他易感突变的存在），癌症的发病年龄也存在差异（Arrifin 等人，2015 年）。 此外，鉴于具有遗传性 TP53 突变的个体确实很少见，因此还没有开展大规模研究来确定可能有助于监测 TP53 突变携带者未来癌症和/或疾病迹象的标记物组。

具体而言，遗传了 TP53 基因 DNA 序列变异的个体在其一生中有超过 90% 的机会患上癌症，并且通常在其一生中会患上多种相继发生的癌症。 携带 TP53 突变的女性在 45 岁之前有 82% 的几率患上癌症（Chompret A 等人，2000 年），一般而言，携带 TP53 突变的个体患癌症的平均年龄为 28 岁，但这些统计数据不要考虑其他因素，例如存在的突变类型以及携带者的遗传背景和环境。 （Ruijs 等人，2010 年；Sagne 等人，2014 年；Petitjean 等人，2007 年）最终患上癌症并携带遗传性 TP53 基因突变的个体在医学文献中被描述为患有“Li-Fraumeni 综合症”。 不幸的是，携带 TP53 突变的亲属患有坦率的 Li-Fraumeni 综合征或携带 TP53 基因突变（尚未患癌症）的人患癌症的风险更高。（Hwang 等。 2003年；尼科尔斯等人。 2001) 此外，研究表明，李法美尼综合征家族中存在“预期”，癌症形成的发病年龄代代相传，将那些 TP53 突变携带者与发病较早的年长亲属放在一起癌症在生命早期患癌症的风险更大。 （Trkova 等人，2002 年；Arrifini 等人，2015 年）

鉴于这些发现，TP53 突变携带者的兄弟姐妹患有李法美尼综合征，并且其家族中的老一辈人患有早发性癌症，他们更有可能患上极早发性癌症，应该密切监测癌症迹象。 事实上，文献中已经描述了特定癌症的发病年龄。 表 1 显示了不同癌症的平均发病年龄范围，具体取决于突变体 TP53 蛋白的测量激活水平，基于 Petitjean 等人的研究中描述的数据。 (2007) 首先请注意，大多数 TP53 突变携带者在其一生中会患上多种癌症，因此表 1 中癌症的发病年龄可能与携带者患上的第二种或第三种癌症有关。 其次，请注意“软组织肉瘤”等类别指的是多种类型的癌症，而不是单一的癌症。 这些事实表明，监测这些人的早期癌症迹象，甚至在成年之前，应该是有益的，特别是对于软组织、脑和骨肉瘤。 重要的是，已经表明，如 Villani 等人所述，早期发现 TP53 突变携带者或患有坦率的 Li-Fraumeni 综合征的癌症可以显着提高生存率和治疗干预的有效性。 (2011) 等等。 然而，尽管 Villani 等人在研究中使用的标记物很少，但缺乏可以促进检测携带 TP53 突变的个体癌症早期迹象的复杂而全面的患者监测方案。 (2011) 被证明有希望。 此外，目前公认的 TP53 突变携带者的保险报销监测做法是每年一张全身图像，这根本不够，实际上在 Villani 等人的临床研究中已经证明是不充分的。 (2011)

由于这些事实，当前项目旨在开发原型纵向“生物标记”（例如，基于血液的蛋白质）和“生物识别”（例如，成像或可穿戴无线设备）监测策略，用于 TP53 突变的携带者由于癌症的家族聚集性，更明显的癌症易感性。 这种监测策略可用于识别那些可能反映癌症形成或可能加剧癌症易感性的健康相关现象的生物标志物的变化。 该项目将利用不同的标记、化验和设备，以及开发分析和原型可视化方法，以从标记和设备数据中得出推论。 最终，该协议将侧重于对在高癌症易感​​性环境中携带 TP53 突变的个体受试者（例如，患有 Li-Fraumeni 综合征的兄弟姐妹）的基于生物标志物的监测方法的效用进行客观的、基于统计证据的评估和老一代的家族性癌症）。 该协议将包括 Villani 等人 (1) 描述的经过审查的标记，以及一套更全面的标记、生物测定学和程序，以增加检测这些可能具有生物医学重要性的标记的值或状态变化的可能性. 由于超过 50% (4/7) 的癌症幸存者在 Villani 等人中成功监测。 (2011) 研究的年龄在 20 岁以下，事实是 TP53 突变携带者的癌症发病年龄在具有 Li-Fraumeni 和早发癌症家族史的人群中最低，并且已发表的报告指出年龄 - TP53 突变携带者的癌症发病率非常低（例如，表 1），我们认为在未成年人和儿童中部署该协议是合理的。 由于许多待研究的生物标志物可能具有遗传基础，因此从目标患者的家庭成员那里收集表型和生物样本是有意义的，这样他们的值就可以作为目标患者值的对照值。

通过方案为当前登记的患者收集的标志物和频率包括：

• 每 4-6 个月进行一次全身磁共振成像 (MRI) 分析
• 每 6 个月一次聚焦双侧乳房 MRI
• 每 6 个月进行一次腹部超声检查
• 每两周通过鸟枪法测序粪便微生物组
• 每月一次广泛的血液代谢物分析
• 每月循环一次无细胞DNA
• 每月一次血细胞 DNA 修复检测结果
• 文献支持的早期癌症检测血液标志物每两个月一次（17-OH-孕烯醇酮、睾酮、黄体酮、11-脱氧皮质醇、脱氧皮质酮 (DOC)、β-2-微球蛋白、癌胚抗原 (CEA)、癌抗原 125 (CA) -125)、β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG)、甲胎蛋白、17-OH-孕酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮 (DHEA)、乳酸脱氢酶）。
• 每两个月完成一次血细胞计数信息
• 血清电解质和肝功能检查每两个月一次（钠、钾、氯、碳酸氢盐、血尿素氮、肌酐、葡萄糖、钙、白蛋白、总蛋白、胆红素、谷草转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）

这项拟议的单一受试者或“N-of-1”研究设计将涉及 TP53 载体的纵向数据收集（即重复采样），以检测可能的健康信息随时间的变化。 我们强调，许多待研究的生物标志物和生物识别技术具有检测癌症的潜力，但也可能只是提供一般健康状况变化的迹象，因此我们将拟议的研究设想为一项专注于系统原型设计和实施的研究监测可能检测肿瘤形成或指示可能需要进一步审查的健康状况变化的生物标志物。

表格1。

结直肠癌 36.3 - 52 年 乳腺癌 33.3 - 42.7 年 软组织肉瘤 17.3 - 20.6 年 脑瘤 23.6 - 26.2 年 骨肉瘤 16.9 - 17.7 年 肾上腺皮质癌 3.2 - 4.6 年 肺 46.1 - 48.8 年