Monitoramento de biomarcadores em portadores de mutação TP53

Indivíduos que carregam certas mutações do gene TP53 da linhagem germinativa são altamente suscetíveis ao câncer e provavelmente desenvolverão qualquer um ou muitos tipos de câncer durante suas vidas. Estratégias de prevenção e estratégias de detecção precoce de tumores são cruciais para esses indivíduos. Foi demonstrado por Villani et al. que o monitoramento agressivo de marcadores de câncer pode levar a resultados muito melhores (por exemplo, detecção precoce de câncer) do que os protocolos de monitoramento padrão. No entanto, a escolha de marcadores para uso na detecção precoce que podem indicar a presença de câncer e estratégias de vigilância e monitoramento de pacientes ou indivíduos com predisposições específicas ao câncer, como síndromes hereditárias de câncer, é complexa. Essa escolha geralmente é guiada pela utilidade observada de um conjunto de marcadores entre uma lista mais ampla de marcadores potenciais em estudos clínicos de grande escala em nível populacional. No entanto, a utilidade de uma detecção precoce ou estratégia de vigilância baseada em um conjunto de marcadores na população em geral não se traduz necessariamente na utilidade desses marcadores para um indivíduo em particular. Esse fenômeno é ainda mais problemático para indivíduos com síndromes e condições raras de câncer hereditário, como indivíduos com mutações no gene TP53 da linhagem germinativa, pois esses indivíduos são altamente suscetíveis a diferentes tipos de câncer ao longo de suas vidas. Mesmo entre indivíduos com mutações TP53, há variação na idade de início dos cânceres devido a outros fatores, como exposições a substâncias cancerígenas e presença de outras mutações de suscetibilidade (Arrifin et al. 2015). Além disso, dado que os indivíduos com mutações TP53 herdadas são realmente raros, não há estudos em larga escala que tenham sido realizados para identificar conjuntos de marcadores que possam ser úteis para monitorar os portadores da mutação TP53 em busca de sinais de câncer e/ou doenças em geral.

Especificamente, indivíduos que herdam variantes de sequência de DNA no gene TP53 têm mais de 90% de chance de desenvolver câncer em suas vidas e frequentemente desenvolvem múltiplos cânceres sequenciais durante suas vidas. As mulheres que carregam uma mutação TP53 têm 82% de chance de desenvolver câncer antes dos 45 anos (Chompret A et al. 2000) e, em geral, a idade média de início do câncer para indivíduos portadores de mutações TP53 é de 28 anos, mas essas estatísticas não levam em consideração outros fatores, como o tipo de mutação presente e o background genético e os ambientes em que vivem os portadores. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Indivíduos que acabam desenvolvendo câncer e abrigam mutações hereditárias do gene TP53 são descritos na literatura médica como portadores da 'Síndrome de Li-Fraumeni'. Infelizmente, parentes portadores da mutação TP53 de indivíduos com síndrome de Frank Li-Fraumeni ou que carregam mutações no gene TP53 (que ainda não desenvolveram câncer) têm um risco ainda mais elevado de desenvolver câncer. (Hwang e outros 2003; Nichols et ai. 2001) Além disso, foi demonstrado que a 'antecipação' ocorre em famílias com síndrome de Li-Fraumeni, de modo que a idade de início da formação do câncer é mais precoce de geração em geração, colocando os portadores da mutação TP53 com parentes mais velhos que desenvolveram início precoce câncer em risco ainda maior de desenvolver câncer no início da vida. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

À luz desses achados, portadores individuais de mutações TP53 com irmãos que desenvolveram a síndrome de Li-Fraumeni e que estão em famílias nas quais indivíduos em gerações mais velhas tiveram câncer de início precoce, são muito mais propensos a desenvolver cânceres de início muito precoce e devem ser monitorados de perto quanto a sinais de câncer. De fato, a idade de início documentada de cânceres específicos foi descrita na literatura. A Tabela 1 mostra os intervalos da idade média de início de diferentes cânceres, dependendo dos níveis de ativação medidos da proteína TP53 mutante, com base nos dados descritos no estudo de Petitjean et al. (2007) Observe primeiro que a maioria dos portadores da mutação TP53 desenvolve vários cânceres ao longo de suas vidas, de modo que a idade de início dos cânceres na Tabela 1 pode estar associada a um segundo ou terceiro câncer desenvolvido por um portador. Em segundo lugar, observe que categorias como 'sarcoma de tecidos moles' referem-se a vários tipos de câncer e não a um único câncer. Esses fatos sugerem que monitorar esses indivíduos quanto a sinais precoces de câncer, mesmo antes da idade adulta, deve ser benéfico, especialmente para sarcomas de tecidos moles, cerebrais e ósseos. É importante ressaltar que foi demonstrado que a detecção precoce de cânceres em portadores de mutações TP53, ou naqueles com síndrome de Frank Li-Fraumeni, pode aumentar drasticamente a sobrevida e a eficácia das intervenções terapêuticas, conforme descrito por Villani et al. (2011) entre outros. No entanto, faltam esquemas sofisticados e abrangentes de monitoramento de pacientes que possam facilitar a detecção de sinais precoces de câncer em indivíduos portadores de mutações TP53, embora os poucos marcadores usados ​​no estudo de Villani et al. (2011) mostraram-se promissores. Além disso, as práticas de monitoramento atualmente aceitas e reembolsáveis ​​pelo seguro para portadores da mutação TP53 é uma imagem de corpo inteiro por ano, o que é simplesmente inadequado e, de fato, demonstrou ser inadequado no estudo clínico de Villani et al. (2011)

Como resultado desses fatos, o projeto atual foi concebido para desenvolver um protótipo de estratégia de monitoramento longitudinal de 'biomarcador' (por exemplo, proteínas baseadas no sangue) e 'biométrico' (por exemplo, imagem ou dispositivo sem fio vestível) para portadores da mutação TP53 com um predisposição ainda mais pronunciada ao câncer devido à agregação familiar do câncer. Essa estratégia de monitoramento pode ser útil na identificação de alterações nesses biomarcadores que podem refletir a formação de câncer ou fenômenos relacionados à saúde que podem exacerbar a suscetibilidade ao câncer. O projeto alavancará diferentes marcadores, ensaios e dispositivos, bem como o desenvolvimento de um método de análise e visualização de protótipo para fazer inferências a partir dos dados do marcador e do dispositivo. Por fim, o protocolo será focado na avaliação objetiva e baseada em evidências estatísticas da utilidade dos métodos de vigilância baseados em biomarcadores para um indivíduo portador de uma mutação TP53 em um ambiente de alta suscetibilidade ao câncer (por exemplo, um irmão com síndrome de Li-Fraumeni e cânceres familiares em gerações mais velhas). O protocolo incluirá os marcadores examinados descritos por Villani et al.(1), bem como um conjunto mais abrangente de marcadores, biometria e procedimentos para aumentar a probabilidade de detectar valores ou mudanças no status desses marcadores de provável importância biomédica . Uma vez que mais de 50% (4/7) dos sobreviventes de câncer monitorados com sucesso no Villani et al. (2011) tinham menos de 20 anos, o fato de que a idade de início do câncer entre os portadores da mutação TP53 é menor para aqueles com histórico familiar de Li-Fraumeni e cânceres de início precoce, e os relatórios publicados indicam a idade de o início do câncer entre os portadores da mutação TP53 é tão baixo (por exemplo, Tabela 1), acreditamos que a implantação desse protocolo em menores e crianças é justificada. Uma vez que muitos dos biomarcadores a serem estudados provavelmente têm uma base genética, faz sentido coletar fenótipos e bioamostras de membros da família do paciente-alvo para que seus valores possam atuar como valores de controle para os valores do paciente-alvo.

Os marcadores e a frequência com que estão sendo coletados por meio do protocolo para o paciente atualmente inscrito incluem:

• Análises de ressonância magnética (MRI) de corpo inteiro a cada 4-6 meses
• RM de mama bilateral focalizada a cada 6 meses
• Ultrassonografia abdominal a cada 6 meses
• Microbioma fecal via sequenciamento shotgun a cada duas semanas
• Perfil extensivo de metabólitos sanguíneos uma vez por mês
• Circulação de DNA livre de células uma vez por mês
• O ensaio de reparo de DNA resulta de células sanguíneas uma vez por mês
• Marcadores sanguíneos de detecção precoce de câncer apoiados pela literatura uma vez a cada dois meses (17-OH-pregnenolona, ​​testosterona, progesterona, 11 deoxicortisol, deoxicorticosterona (DOC), beta-2-microglobulina, antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno de câncer 125 (CA -125), β-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG), alfa-fetoproteína, 17-OH-progesterona, androstenediona, desidroepiandrosterona (DHEA), lactato desidrogenase).
• Informações completas sobre hemograma uma vez a cada dois meses
• Eletrólitos séricos e testes de função hepática uma vez a cada dois meses (sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, nitrogênio ureico no sangue, creatinina, glicose, cálcio, albumina, proteína total, bilirrubina, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina)

Este projeto de estudo proposto, de sujeito único ou 'N-de-1' envolverá coletas de dados longitudinais (ou seja, amostras repetidas) no portador TP53 para detectar prováveis ​​mudanças informativas de saúde ao longo do tempo. Enfatizamos que muitos dos biomarcadores e biometria a serem estudados têm o potencial de detectar o câncer, mas também podem simplesmente fornecer indicações de mudanças no estado de saúde em geral e, como tal, encaramos o estudo proposto como um foco na prototipagem e implementação de um sistema para monitorar biomarcadores que podem detectar a formação de tumores ou indicar alterações no estado de saúde que possam justificar um exame mais minucioso.

Tabela 1.

Colorretal 36,3 - 52 anos Mama 33,3 - 42,7 anos Sarcoma de partes moles 17,3 - 20,6 anos Tumor cerebral 23,6 - 26,2 anos Ostossarcoma 16,9 - 17,7 anos Adrenocortical 3,2 - 4,6 anos Pulmão 46,1 - 48,8 anos