Biomarker-Monitoring in TP53-Mutationsträgern

Personen, die bestimmte Keimbahn-TP53-Genmutationen tragen, sind sehr anfällig für Krebs und entwickeln wahrscheinlich im Laufe ihres Lebens eine oder mehrere Krebsarten. Präventionsstrategien und Strategien zur Früherkennung von Tumoren sind für solche Personen von entscheidender Bedeutung. Es wurde von Villani et al. dass eine aggressive Überwachung von Krebsmarkern zu viel besseren Ergebnissen führen kann (z. B. frühere Erkennung von Krebs) als Standardüberwachungsprotokolle. Die Auswahl von Markern zur Verwendung bei der Früherkennung, die das Vorhandensein von Krebs anzeigen können, und Überwachungs- und Überwachungsstrategien von Patienten oder Personen mit spezifischen Krebsprädispositionen, wie z. B. erblichen Krebssyndromen, ist jedoch komplex. Diese Wahl wird oft von der beobachteten Nützlichkeit einer Reihe von Markern aus einer breiteren Liste potenzieller Marker in groß angelegten klinischen Studien auf Bevölkerungsebene geleitet. Die Nützlichkeit einer Früherkennungs- oder Überwachungsstrategie, die auf einem Satz von Markern in der Gesamtbevölkerung basiert, lässt sich jedoch nicht notwendigerweise auf die Nützlichkeit dieser Marker für ein bestimmtes Individuum übertragen. Dieses Phänomen ist sogar noch problematischer für Personen mit seltenen erblichen Krebssyndromen und -erkrankungen, wie beispielsweise Personen mit Keimbahn-TP53-Genmutationen, da diese Personen im Laufe ihres Lebens sehr anfällig für verschiedene Krebsarten sind. Sogar bei Personen mit TP53-Mutationen gibt es aufgrund anderer Faktoren, wie der Exposition gegenüber krebserregenden Substanzen und dem Vorhandensein anderer Suszeptibilitätsmutationen, Unterschiede im Alter des Ausbruchs von Krebs (Arrifin et al. 2015). Da Personen mit vererbten TP53-Mutationen tatsächlich selten sind, wurden außerdem keine groß angelegten Studien durchgeführt, um Markersätze zu identifizieren, die für die zukünftige Überwachung von TP53-Mutationsträgern auf Anzeichen von Krebs und/oder Krankheiten im Allgemeinen nützlich sein könnten.

Insbesondere Personen, die DNA-Sequenzvarianten im TP53-Gen erben, haben eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 90 %, im Laufe ihres Lebens an Krebs zu erkranken, und entwickeln im Laufe ihres Lebens häufig mehrere aufeinanderfolgende Krebserkrankungen. Frauen, die eine TP53-Mutation tragen, haben eine Wahrscheinlichkeit von 82 %, vor dem 45. Lebensjahr an Krebs zu erkranken (Chompret A et al. 2000), und im Allgemeinen liegt das Durchschnittsalter für das Auftreten von Krebs bei Personen mit TP53-Mutationen bei 28 Jahren, aber diese Statistik Berücksichtigen Sie keine anderen Faktoren, wie die Art der vorhandenen Mutation und den genetischen Hintergrund und die Umgebung, in der die Träger leben. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Personen, die schließlich an Krebs erkranken und vererbte TP53-Genmutationen tragen, werden in der medizinischen Literatur als „Li-Fraumeni-Syndrom“ beschrieben. Leider haben Verwandte mit TP53-Mutation von Personen mit offenem Li-Fraumeni-Syndrom oder mit Mutationen im TP53-Gen (die noch keinen Krebs entwickelt haben) ein noch höheres Risiko, an Krebs zu erkranken (Hwang et al. 2003; Nicholset al. 2001) Darüber hinaus wurde gezeigt, dass in Familien mit Li-Fraumeni-Syndrom eine „Vorwegnahme“ auftritt, so dass das Alter des Beginns der Krebsentstehung von Generation zu Generation früher liegt, wodurch diese TP53-Mutationsträger mit älteren Verwandten zusammengebracht werden, die einen frühen Ausbruch entwickelten Krebs mit noch größerem Risiko, früh im Leben an Krebs zu erkranken. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

Angesichts dieser Ergebnisse ist es viel wahrscheinlicher, dass einzelne Träger von TP53-Mutationen mit Geschwistern, die das Li-Fraumeni-Syndrom entwickelt haben und die in Familien leben, in denen Personen älterer Generationen Krebs im Frühstadium hatten, sehr früh Krebs entwickeln und sollten engmaschig auf Anzeichen von Krebs überwacht werden. Tatsächlich wurde das dokumentierte Erkrankungsalter bestimmter Krebsarten in der Literatur beschrieben. Tabelle 1 zeigt die Bereiche des durchschnittlichen Erkrankungsalters verschiedener Krebsarten in Abhängigkeit von den gemessenen Aktivierungsniveaus des mutierten TP53-Proteins, basierend auf den in der Studie von Petitjean et al. beschriebenen Daten. (2007) Beachten Sie zunächst, dass die meisten Träger der TP53-Mutation im Laufe ihres Lebens mehrere Krebsarten entwickeln, sodass das Erkrankungsalter der Krebsarten in Tabelle 1 mit einem zweiten oder dritten Krebs assoziiert sein kann, der von einem Träger entwickelt wurde. Beachten Sie zweitens, dass sich Kategorien wie „Weichteilsarkom“ auf eine Reihe von Krebsarten und nicht auf einen einzelnen Krebs beziehen. Diese Tatsachen legen nahe, dass die Überwachung solcher Personen auf frühe Anzeichen von Krebs, sogar vor dem Erwachsenenalter, von Vorteil sein sollte, insbesondere bei Weichteil-, Gehirn- und Knochensarkomen. Wichtig ist, dass gezeigt wurde, dass die Früherkennung von Krebs bei Trägern von TP53-Mutationen oder solchen mit Frank-Li-Fraumeni-Syndrom das Überleben und die Wirksamkeit therapeutischer Interventionen dramatisch verbessern kann, wie von Villani et al. (2011) unter anderem. Es fehlen jedoch ausgefeilte und umfassende Patientenüberwachungssysteme, die die Erkennung früher Anzeichen von Krebs bei Personen mit TP53-Mutationen erleichtern können, obwohl die wenigen Marker, die in der Studie von Villani et al. (2011) erwiesen sich als vielversprechend. Darüber hinaus ist die derzeit akzeptierte und von der Krankenkasse erstattungsfähige Überwachungspraxis für TP53-Mutationsträger eine Ganzkörperaufnahme pro Jahr, was einfach unzureichend ist und sich in der klinischen Studie von Villani et al. (2011)

Als Ergebnis dieser Tatsachen war das aktuelle Projekt darauf ausgelegt, einen Prototyp einer longitudinalen „Biomarker“- (z. B. blutbasierten Proteine) und „biometrischen“ (z. B. Bildgebung oder tragbares drahtloses Gerät) Überwachungsstrategie für Träger der TP53-Mutation mit einem zu entwickeln noch ausgeprägtere Prädisposition für Krebs aufgrund familiärer Häufung von Krebs. Diese Überwachungsstrategie könnte nützlich sein, um Veränderungen in diesen Biomarkern zu identifizieren, die entweder die Krebsentstehung oder gesundheitsbezogene Phänomene widerspiegeln, die die Anfälligkeit für Krebs verschlimmern können. Das Projekt wird verschiedene Marker, Assays und Geräte sowie die Entwicklung einer Analyse- und Prototyp-Visualisierungsmethode nutzen, um Rückschlüsse aus den Marker- und Gerätedaten zu ziehen. Letztendlich konzentriert sich das Protokoll auf die objektive, statistische, evidenzbasierte Bewertung des Nutzens biomarkerbasierter Überwachungsmethoden für ein einzelnes Subjekt, das eine TP53-Mutation in einer Umgebung mit hoher Krebsanfälligkeit trägt (z. B. ein Geschwisterkind mit Li-Fraumeni-Syndrom). und familiäre Krebserkrankungen bei älteren Generationen). Das Protokoll wird die von Villani et al. (1) beschriebenen geprüften Marker sowie einen umfassenderen Satz von Markern, biometrischen Daten und Verfahren enthalten, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass Werte oder Statusänderungen dieser Marker von wahrscheinlicher biomedizinischer Bedeutung erkannt werden . Da mehr als 50 % (4/7) der Krebsüberlebenden in der Villani et al. (2011). Das Auftreten von Krebs bei TP53-Mutationsträgern ist so gering (z. B. Tabelle 1), dass wir glauben, dass der Einsatz dieses Protokolls bei Minderjährigen und Kindern gerechtfertigt ist. Da viele der zu untersuchenden Biomarker genetisch bedingt sein dürften, ist es sinnvoll, Phänotypen und Bioproben von Familienmitgliedern des Zielpatienten zu sammeln, damit deren Werte als Kontrollwerte für die Werte des Zielpatienten dienen können.

Zu den Markern und der Häufigkeit, mit der sie über das Protokoll für den aktuell aufgenommenen Patienten erfasst werden, gehören:

• Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT)-Analysen alle 4-6 Monate
• Fokussiertes bilaterales Mamma-MRT alle 6 Monate
• Alle 6 Monate Ultraschalluntersuchung des Abdomens
• Stuhlmikrobiom durch Shotgun-Sequenzierung alle zwei Wochen
• Umfangreiches Profiling der Blutmetaboliten einmal im Monat
• Zirkulieren von zellfreier DNA einmal im Monat
• DNA-Reparatur-Assay-Ergebnisse aus Blutzellen einmal im Monat
• Literaturgestützte blutbasierte Krebsfrüherkennungsmarker alle zwei Monate (17-OH-Pregnenolon, Testosteron, Progesteron, 11-Deoxycortisol, Deoxycorticosteron (DOC), Beta-2-Mikroglobulin, karzinoembryonales Antigen (CEA), Krebsantigen 125 (CA -125), β-humanes Choriongonadotropin (β-HCG), alpha-Fetoprotein, 17-OH-Progesteron, Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Laktatdehydrogenase).
• Vervollständigen Sie die Blutbildinformationen alle zwei Monate
• Serumelektrolyt- und Leberfunktionstests alle zwei Monate (Natrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat, Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin, Glucose, Calcium, Albumin, Gesamtprotein, Bilirubin, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase)

Dieses vorgeschlagene Einzelsubjekt- oder „N-von-1“-Studiendesign wird Längsschnittdatenerhebungen (d. h. wiederholte Stichproben) auf dem TP53-Träger beinhalten, um wahrscheinliche gesundheitsrelevante Veränderungen im Laufe der Zeit zu erkennen. Wir betonen, dass viele der zu untersuchenden Biomarker und biometrischen Daten das Potenzial haben, Krebs zu erkennen, aber auch einfach Hinweise auf Veränderungen des Gesundheitszustands im Allgemeinen liefern können, und stellen uns daher vor, dass sich die vorgeschlagene Studie auf die Prototyperstellung und Implementierung eines Systems für konzentriert Überwachung von Biomarkern, die eine Tumorbildung erkennen oder Änderungen des Gesundheitszustands anzeigen können, die eine weitere Prüfung rechtfertigen könnten.

Tabelle 1.

Dickdarm 36,3–52 Jahre Brust 33,3–42,7 Jahre Weichteilsarkom 17,3–20,6 Jahre Hirntumor 23,6–26,2 Jahre Ostosarkom 16,9–17,7 Jahre Nebennierenrinde 3,2–4,6 Jahre Lunge 46,1–48,8 Jahre