Monitorowanie biomarkerów u nosicieli mutacji TP53

Osoby, które są nosicielami pewnych mutacji genu TP53 linii zarodkowej, są bardzo podatne na raka i prawdopodobnie zachorują na jeden lub wiele rodzajów raka w ciągu swojego życia. Strategie profilaktyki i strategie wczesnego wykrywania nowotworów są kluczowe dla takich osób. Wykazali to Villani i in. że agresywne monitorowanie markerów raka może prowadzić do znacznie lepszych wyników (np. wcześniejszego wykrycia raka) niż standardowe protokoły monitorowania. Jednak wybór markerów do stosowania we wczesnym wykrywaniu, które mogą wskazywać na obecność raka oraz strategie nadzoru i monitorowania pacjentów lub osób z określonymi predyspozycjami do raka, takimi jak dziedziczne zespoły nowotworowe, jest złożony. Wybór ten jest często kierowany obserwowaną użytecznością zestawu markerów spośród szerszej listy potencjalnych markerów w badaniach klinicznych na dużą skalę na poziomie populacji. Jednak użyteczność strategii wczesnego wykrywania lub nadzoru opartej na zestawie markerów w całej populacji niekoniecznie przekłada się na użyteczność tych markerów dla konkretnej osoby. Zjawisko to jest jeszcze bardziej problematyczne w przypadku osób z rzadkimi dziedzicznymi zespołami i stanami nowotworowymi, takimi jak osoby z mutacjami genu TP53 w linii zarodkowej, ponieważ osoby te są bardzo podatne na różne rodzaje raka w ciągu swojego życia. Nawet wśród osób z mutacjami TP53 istnieją różnice w wieku zachorowania na nowotwory z powodu innych czynników, takich jak ekspozycja na substancje rakotwórcze i obecność innych mutacji podatności (Arrifin i in. 2015). Ponadto, biorąc pod uwagę, że osoby z odziedziczonymi mutacjami TP53 są rzeczywiście rzadkie, nie przeprowadzono badań na dużą skalę w celu zidentyfikowania zestawów markerów, które mogłyby być przydatne do monitorowania nosicieli mutacji TP53 pod kątem objawów raka i / lub ogólnie choroby.

W szczególności osoby, które odziedziczyły warianty sekwencji DNA w genie TP53, mają ponad 90% szans na rozwój raka w ciągu swojego życia i często rozwijają wiele kolejnych nowotworów w ciągu swojego życia. Kobiety, które są nosicielkami mutacji TP53, mają 82% szans na zachorowanie na raka przed 45 rokiem życia (Chompret A i in. 2000) i ogólnie średni wiek zachorowania na raka u osób z mutacją TP53 wynosi 28 lat, ale te statystyki nie biorą pod uwagę innych czynników, takich jak rodzaj obecnej mutacji oraz podłoże genetyczne i warunki, w których żyją nosiciele. (Ruijs i wsp. 2010; Sagne i wsp. 2014; Petitjean i wsp. 2007) Osoby, u których ostatecznie rozwinie się rak i które mają odziedziczone mutacje genu TP53, są opisywane w literaturze medycznej jako cierpiące na „zespół Li-Fraumeni”. Niestety, krewni nosicieli mutacji TP53 osób z zespołem Frank Li-Fraumeni lub nosicielami mutacji w genie TP53 (u których jeszcze nie rozwinął się rak) mają jeszcze większe ryzyko zachorowania na raka. (Hwang i in. 2003; Nicholsa i in. 2001) Ponadto wykazano, że w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni występuje „przewidywanie”, tak że wiek początku powstawania raka jest wcześniejszy z pokolenia na pokolenie, co stawia nosicieli mutacji TP53 ze starszymi krewnymi, u których rozwinął się wczesny początek nowotworem na jeszcze większe ryzyko zachorowania na raka we wczesnym okresie życia. (Trkova i in. 2002; Arrifini i in. 2015)

W świetle tych ustaleń, indywidualni nosiciele mutacji TP53 z rodzeństwem, u którego rozwinął się zespół Li-Fraumeni i którzy są w rodzinach, w których osoby w starszych pokoleniach miały raka o wczesnym początku, są znacznie bardziej narażone na rozwój raka o bardzo wczesnym początku i powinni być ściśle monitorowany pod kątem objawów raka. W rzeczywistości udokumentowany wiek zachorowania na określone nowotwory został opisany w literaturze. Tabela 1 przedstawia zakresy średniego wieku zachorowania na różne nowotwory w zależności od zmierzonych poziomów aktywacji zmutowanego białka TP53, w oparciu o dane opisane w badaniu Petitjean i in. (2007) Należy najpierw zauważyć, że u większości nosicieli mutacji TP53 rozwija się wiele nowotworów w ciągu ich życia, tak że wiek wystąpienia nowotworów w Tabeli 1 może być związany z drugim lub trzecim rakiem rozwiniętym przez nosiciela. Po drugie, należy zauważyć, że kategorie takie jak „mięsak tkanek miękkich” odnoszą się do wielu rodzajów raka, a nie do pojedynczego raka. Fakty te sugerują, że monitorowanie takich osób pod kątem wczesnych objawów raka, nawet przed osiągnięciem dorosłości, powinno być korzystne, zwłaszcza w przypadku mięsaków tkanek miękkich, mózgu i kości. Co ważne, wykazano, że wczesne wykrycie nowotworów u nosicieli mutacji TP53 lub osób z zespołem Frank Li-Fraumeni może radykalnie zwiększyć przeżywalność i skuteczność interwencji terapeutycznych, jak opisali Villani i in. (2011) m.in. Brakuje jednak wyrafinowanych i kompleksowych schematów monitorowania pacjentów, które mogą ułatwić wykrywanie wczesnych objawów raka u osób z mutacjami TP53, chociaż kilka markerów użytych w badaniu Villani i in. (2011) okazały się obiecujące. Ponadto, obecnie akceptowane i podlegające zwrotowi z ubezpieczenia praktyki monitorowania nosicieli mutacji TP53 to jeden obraz całego ciała rocznie, co jest po prostu nieodpowiednie i zostało faktycznie wykazane w badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Villaniego i in. (2011)

W wyniku tych faktów obecny projekt miał na celu opracowanie prototypu podłużnej strategii monitorowania „biomarkerów” (np. białek krwi) i „biometrycznego” (np. obrazowanie lub przenośne urządzenie bezprzewodowe) dla nosicieli mutacji TP53 z jeszcze bardziej wyraźna predyspozycja do raka z powodu rodzinnej agregacji raka. Ta strategia monitorowania może być przydatna w identyfikowaniu zmian w tych biomarkerach, które mogą odzwierciedlać powstawanie raka lub zjawiska związane ze zdrowiem, które mogą nasilać podatność na raka. Projekt wykorzysta różne markery, testy i urządzenia, a także opracuje metodę analizy i wizualizacji prototypów do wyciągania wniosków z danych markera i urządzenia. Ostatecznie protokół będzie się koncentrował na obiektywnej, opartej na dowodach statystycznych ocenie użyteczności metod nadzoru opartych na biomarkerach dla indywidualnego osobnika będącego nosicielem mutacji TP53 w warunkach wysokiej podatności na raka (np. rodzeństwo z zespołem Li-Fraumeni) i rodzinne nowotwory w starszych pokoleniach). Protokół będzie zawierał zweryfikowane markery opisane przez Villaniego i wsp.(1), a także bardziej kompleksowy zestaw markerów, danych biometrycznych i procedur w celu zwiększenia prawdopodobieństwa wykrycia wartości lub zmian w statusie tych markerów o prawdopodobnym znaczeniu biomedycznym . Ponieważ ponad 50% (4/7) osób, które przeżyły raka, z powodzeniem monitorowało w badaniu Villani i in. (2011) byli w wieku poniżej 20 lat, fakt, że wiek zachorowania na raka wśród nosicieli mutacji TP53 jest najniższy w przypadku osób z rodzinną historią Li-Fraumeni i raków o wczesnym początku, a opublikowane raporty określają wiek zachorowania na raka początek raka wśród nosicieli mutacji TP53 jest tak niski (np. Tabela 1), że uważamy, że wdrożenie tego protokołu u nieletnich i dzieci jest uzasadnione. Ponieważ wiele biomarkerów, które mają być badane, prawdopodobnie ma podłoże genetyczne, sensowne jest zbieranie fenotypów i biopróbek od członków rodziny pacjenta docelowego, aby ich wartości mogły działać jako wartości kontrolne dla wartości pacjenta docelowego.

Markery i częstotliwość, z jaką są one zbierane za pośrednictwem protokołu dla aktualnie zapisanego pacjenta, obejmują:

• Analizy rezonansu magnetycznego całego ciała (MRI) co 4-6 miesięcy
• Skoncentrowany obustronny MRI piersi co 6 miesięcy
• USG jamy brzusznej co 6 miesięcy
• Mikrobiom kału za pomocą sekwencjonowania shotgun co dwa tygodnie
• Obszerne profilowanie metabolitów krwi raz w miesiącu
• Krążące wolne od komórek DNA raz w miesiącu
• Wyniki testu naprawy DNA z komórek krwi raz w miesiącu
• Poparte literaturą markery krwi do wczesnego wykrywania raka raz na dwa miesiące (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoksykortyzol, dezoksykortykosteron (DOC), beta-2-mikroglobulina, antygen rakowo-płodowy (CEA), antygen nowotworowy 125 (CA -125), β-ludzka gonadotropina kosmówkowa (β-HCG), alfa-fetoproteina, 17-OH-progesteron, androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydrogenaza mleczanowa).
• Pełne informacje o morfologii krwi raz na dwa miesiące
• Badania elektrolitów w surowicy i czynności wątroby raz na dwa miesiące (sód, potas, chlorki, wodorowęglany, azot mocznikowy, kreatynina, glukoza, wapń, albumina, białko całkowite, bilirubina, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, fosfataza zasadowa)

Ten proponowany projekt badania z udziałem pojedynczego podmiotu lub „N-z-1” będzie obejmował gromadzenie danych podłużnych (tj. Powtarzane pobieranie próbek) na nośniku TP53 w celu wykrycia prawdopodobnych zmian informacyjnych dla zdrowia w czasie. Podkreślamy, że wiele biomarkerów i danych biometrycznych, które mają być badane, ma potencjał wykrywania raka, ale może również po prostu dostarczać ogólnych wskazówek dotyczących zmian stanu zdrowia i jako takie wyobrażamy sobie proponowane badanie jako skupiające się na stworzeniu prototypu i wdrożeniu systemu do monitorowanie biomarkerów, które mogą wykrywać tworzenie się guza lub wskazywać na zmiany stanu zdrowia, które mogą wymagać dalszej analizy.

Tabela 1.

Jelito grube 36,3 - 52 lata Pierś 33,3 - 42,7 lat Mięsak tkanek miękkich 17,3 - 20,6 lat Guz mózgu 23,6 - 26,2 lat Ostosarcoma 16,9 - 17,7 lat Kora nadnerczy 3,2 - 4,6 lat Płuca 46,1 - 48,8 lat