Biomarkørovervågning i TP53-mutationsbærere

Personer, der bærer visse kimlinie TP53-genmutationer, er meget modtagelige for kræft og vil sandsynligvis udvikle en eller flere kræfttyper i løbet af deres levetid. Forebyggelsesstrategier og tidlige tumordetektionsstrategier er afgørende for sådanne individer. Det er blevet vist af Villani et al. at aggressiv overvågning af markører for kræft kan føre til meget bedre resultater (f.eks. tidligere påvisning af kræft) end standard overvågningsprotokoller. Valget af markører til brug i tidlig detektion, der kan indikere tilstedeværelsen af ​​cancer og overvågnings- og monitoreringsstrategier for patienter eller individer med specifikke cancerdispositioner, såsom arvelige cancersyndromer, er imidlertid komplekst. Dette valg styres ofte af den observerede nytte af et sæt markører blandt en bredere liste af potentielle markører i kliniske undersøgelser på populationsniveau i stor skala. Nytten af ​​en tidlig detektions- eller overvågningsstrategi baseret på et sæt markører i befolkningen som helhed oversættes dog ikke nødvendigvis til nytten af ​​disse markører for et bestemt individ. Dette fænomen er endnu mere problematisk for individer med sjældne arvelige cancersyndromer og tilstande, såsom individer med kimlinje TP53-genmutationer, da disse individer er meget modtagelige for forskellige typer kræft i løbet af deres levetid. Selv blandt individer med TP53-mutationer er der variation i kræfttilfældenes begyndelsesalder på grund af andre faktorer, såsom eksponering for kræftfremkaldende stoffer og tilstedeværelsen af ​​andre modtagelighedsmutationer (Arrifin et al. 2015). I betragtning af at individer med nedarvede TP53-mutationer faktisk er sjældne, er der ingen omfattende undersøgelser, der er blevet forfulgt for at identificere sæt af markører, der kan være nyttige til overvågning af TP53-mutationsbærere fremover for tegn på cancer og/eller sygdom generelt.

Specifikt har individer, der arver DNA-sekvensvarianter i TP53-genet, en større end 90 % chance for at udvikle kræftformer i deres levetid og udvikler ofte flere sekventielle kræftformer i løbet af deres liv. Kvinder, der bærer en TP53-mutation, har en 82 % chance for at udvikle kræft før 45-års alderen (Chompret A et al. 2000), og generelt er den gennemsnitlige alder for debut af kræft for personer, der bærer TP53-mutationer, 28 år gammel, men disse statistikker tager ikke hensyn til andre faktorer, såsom typen af ​​mutation, der er til stede, og den genetiske baggrund og omgivelser, som bærerne lever i. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Individer, der i sidste ende udvikler cancer og har arvede TP53-genmutationer, beskrives i den medicinske litteratur som havende 'Li-Fraumeni Syndrome'. Desværre har TP53-mutationsbærende slægtninge til personer med enten frank Li-Fraumeni-syndrom eller som bærer mutationer i TP53-genet (der endnu ikke har udviklet kræft) en endnu større risiko for at udvikle kræft.(Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001) Derudover er det blevet vist, at 'forventning' forekommer i familier med Li-Fraumeni syndrom, således at alderen for debut af kræftdannelse er tidligere fra generation til generation, hvilket sætter disse TP53-mutationsbærere med ældre slægtninge, der udviklede tidligt debut. kræft med endnu større risiko for at udvikle kræft tidligt i livet. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

I lyset af disse fund er individuelle bærere af TP53-mutationer med søskende, der har udviklet Li-Fraumeni syndrom, og som er i familier, hvor personer i ældre generationer har haft tidligt opstået kræft, meget mere tilbøjelige til at udvikle meget tidligt indsættende kræftformer og bør overvåges nøje for tegn på kræft. Faktisk er den dokumenterede begyndelsesalder for specifikke kræftformer blevet beskrevet i litteraturen. Tabel 1 viser intervallerne for den gennemsnitlige begyndelsesalder af forskellige cancere afhængigt af de målte aktiveringsniveauer af mutant TP53-proteinet, baseret på dataene beskrevet i undersøgelsen af ​​Petitjean et al. (2007) Bemærk først, at de fleste TP53-mutationsbærere udvikler flere kræftformer i løbet af deres levetid, således at debutalderen for kræfttilfældene i tabel 1 kan være forbundet med en anden eller tredje kræftsygdom udviklet af en bærer. For det andet skal du bemærke, at kategorier som 'blødt vævssarkom' refererer til en række kræfttyper og ikke en enkelt kræftsygdom. Disse kendsgerninger tyder på, at overvågning af sådanne individer for tidlige tegn på cancer, selv før voksenalderen, burde være til gavn, især for bløddels-, hjerne- og knoglesarkomer. Det er vigtigt, at det er blevet vist, at tidlig påvisning af cancer hos bærere af TP53-mutationer, eller dem med frank Li-Fraumeni syndrom, dramatisk kan forbedre overlevelsen og effektiviteten af ​​terapeutiske indgreb, som beskrevet af Villani et al. (2011) blandt andre. Imidlertid mangler sofistikerede og omfattende patientmonitoreringsordninger, der kan lette påvisningen af ​​tidlige tegn på cancer hos individer, der bærer TP53-mutationer, selvom de få markører, der er brugt i undersøgelsen af ​​Villani et al. (2011) viste sig at have lovende. Derudover er den aktuelt accepterede og forsikringsrefusionsberettigede monitoreringspraksis for TP53-mutationsbærere ét helkropsbillede om året, hvilket simpelthen er utilstrækkeligt og faktisk har vist sig at være utilstrækkeligt i den kliniske undersøgelse af Villani et al. (2011)

Som et resultat af disse fakta blev det aktuelle projekt designet til at udvikle en prototype langsgående 'biomarkør' (f.eks. blodbaserede proteiner) og 'biometrisk' (f.eks. billeddannelse eller bærbar trådløs enhed) overvågningsstrategi for bærere af TP53-mutationen med en endnu mere udtalt disposition for kræft på grund af familiær sammenlægning af kræft. Denne overvågningsstrategi kan være nyttig til at identificere ændringer i de biomarkører, der enten kan afspejle kræftdannelse eller sundhedsrelaterede fænomener, der kan forværre modtageligheden for kræft. Projektet vil udnytte forskellige markører, assays og enheder, samt udviklingen af ​​en analyse- og prototypevisualiseringsmetode til at trække slutninger fra markøren og enhedsdata. I sidste ende vil protokollen være fokuseret på den objektive, statistiske evidensbaserede vurdering af anvendeligheden af ​​biomarkør-baserede overvågningsmetoder for et individuelt individ, der bærer en TP53 mutation i en høj-cancer modtagelighed indstilling (f.eks. en søskende med Li-Fraumeni syndrom og familiær kræft i ældre generationer). Protokollen vil omfatte de kontrollerede markører beskrevet af Villani et al.(1) samt et mere omfattende sæt af markører, biometri og procedurer for at øge sandsynligheden for at opdage værdier eller ændringer i status for disse markører af sandsynlig biomedicinsk betydning . Da over 50 % (4/7) af de kræftoverlevere med succes overvågede i Villani et al. (2011) undersøgelse var under 20 år, det faktum, at kræftens begyndelsesalder blandt TP53-mutationsbærere er lavest for dem med en familiehistorie med Li-Fraumeni og tidligt opstået kræft, og de offentliggjorte rapporter angiver alder af- indtræden af ​​kræft blandt TP53-mutationsbærere er så lav (f.eks. tabel 1), at vi mener, at implementering af denne protokol hos mindreårige og børn er berettiget. Da mange af de biomarkører, der skal undersøges, sandsynligvis har et genetisk grundlag, giver det mening at indsamle fænotyper og bioprøver fra familiemedlemmer til målpatienten, så deres værdier kan fungere som kontrolværdier for målpatientens værdier.

Markørerne og hyppigheden, hvormed de indsamles via protokollen for den aktuelt tilmeldte patient, omfatter:

• Helkropsmagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) analyser hver 4-6 måned
• Fokuseret bilateral bryst-MR hver 6. måned
• Abdominal ultralydsbillede hver 6. måned
• Afføringsmikrobiom via haglgeværsekventering hver anden uge
• Omfattende blodmetabolitprofilering en gang om måneden
• Cirkulerer cellefrit DNA en gang om måneden
• DNA-reparationsassay resultater fra blodceller en gang om måneden
• Litteraturunderstøttet tidlig cancerdetektion blodbaserede markører en gang hver anden måned (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoxycortisol, deoxycorticosteron (DOC), beta-2-mikroglobulin, carcinoembryonalt antigen (CEA), Cancer Antigen 125 (CA). -125), β-humant choriongonadotropin (β-HCG), alfa-føtoprotein, 17-OH-progesteron, androstenedion, dehydroepiandrosteron (DHEA), lactatdehydrogenase).
• Udfyld blodtællingsoplysninger en gang hver anden måned
• Serumelektrolyt- og leverfunktionsprøver en gang hver anden måned (natrium, kalium, klorid, bicarbonat, blodurinstofnitrogen, kreatinin, glucose, calcium, albumin, totalprotein, bilirubin, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase)

Dette foreslåede enkelt-fags- eller 'N-of-1'-studiedesign vil involvere longitudinelle dataindsamlinger (dvs. gentagne prøveudtagninger) på TP53-bæreren for at detektere sandsynlige sundhedsinformative ændringer over tid. Vi understreger, at mange af de biomarkører og biometri, der skal undersøges, har potentialet til at påvise kræft, men kan også blot give indikationer på ændringer i sundhedstilstanden generelt, og som sådan forestiller vi os den foreslåede undersøgelse som en, der fokuserer på prototyping og implementering af et system til overvågning af biomarkører, der kan detektere tumordannelse eller indikere ændringer i sundhedstilstanden, der kan berettige yderligere undersøgelse.

Tabel 1.

Kolorektal 36,3 - 52 år Bryst 33,3 - 42,7 år Blødt væv sarkom 17,3 - 20,6 år Hjernetumor 23,6 - 26,2 år Ostosarkom 16,9 - 17,7 år Binyrebark 3,2 - 4 år 4 - 4 år.