Biomarkermonitoring in TP53-mutatiedragers

Personen die drager zijn van bepaalde TP53-genmutaties in de kiembaan zijn zeer vatbaar voor kanker en zullen tijdens hun leven waarschijnlijk een of meerdere soorten kanker ontwikkelen. Preventiestrategieën en strategieën voor vroege tumordetectie zijn cruciaal voor dergelijke personen. Het is aangetoond door Villani et al. dat agressieve monitoring van markers van kanker tot veel betere resultaten kan leiden (bijv. Eerdere detectie van kanker) dan standaard monitoringprotocollen. De keuze van markers voor gebruik bij vroege detectie die de aanwezigheid van kanker kunnen aangeven en bewakings- en monitoringstrategieën van patiënten of personen met specifieke aanleg voor kanker, zoals erfelijke kankersyndromen, is echter complex. Deze keuze wordt vaak geleid door het waargenomen nut van een set markers uit een bredere lijst van potentiële markers in grootschalige klinische onderzoeken op populatieniveau. Het nut van een vroege detectie- of surveillancestrategie op basis van een reeks markers in de populatie als geheel vertaalt zich echter niet noodzakelijkerwijs in het nut van die markers voor een bepaald individu. Dit fenomeen is zelfs nog problematischer voor personen met zeldzame erfelijke kankersyndromen en -aandoeningen, zoals personen met kiemlijn TP53-genmutaties, aangezien deze personen gedurende hun hele leven zeer vatbaar zijn voor verschillende soorten kanker. Zelfs onder individuen met TP53-mutaties is er variatie in de leeftijd waarop kanker begint als gevolg van andere factoren, zoals blootstelling aan kankerverwekkende stoffen en de aanwezigheid van andere gevoeligheidsmutaties (Arrifin et al. 2015). Aangezien individuen met erfelijke TP53-mutaties inderdaad zeldzaam zijn, zijn er bovendien geen grootschalige onderzoeken uitgevoerd om reeksen markers te identificeren die nuttig zouden kunnen zijn voor het monitoren van TP53-mutatiedragers in de toekomst op tekenen van kanker en/of ziekte in het algemeen.

Specifiek, personen die DNA-sequentievarianten in het TP53-gen erven, hebben een kans van meer dan 90% om tijdens hun leven kanker te ontwikkelen en ontwikkelen vaak meerdere opeenvolgende kankers tijdens hun leven. Vrouwen die drager zijn van een TP53-mutatie hebben een kans van 82% om kanker te krijgen vóór de leeftijd van 45 jaar (Chompret A et al. 2000) en over het algemeen is de gemiddelde leeftijd waarop kanker begint voor personen die drager zijn van TP53-mutaties 28 jaar, maar deze statistieken houd geen rekening met andere factoren, zoals het type mutatie dat aanwezig is en de genetische achtergrond en omgeving waarin de dragers leven. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Personen die uiteindelijk kanker ontwikkelen en erfelijke TP53-genmutaties hebben, worden in de medische literatuur beschreven als lijdend aan het 'Li-Fraumeni-syndroom'. Helaas hebben TP53-mutatiedragende familieleden van individuen met het Frank Li-Fraumeni-syndroom of die mutaties dragen in het TP53-gen (die nog geen kanker hebben ontwikkeld) een nog groter risico op het ontwikkelen van kanker. (Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001) Bovendien is aangetoond dat 'anticipatie' optreedt in families met het Li-Fraumeni-syndroom, zodat de leeftijd waarop kankervorming begint van generatie op generatie vroeger is, waardoor die TP53-mutatiedragers bij oudere familieleden worden geplaatst die een vroege aanvang ontwikkelden kanker met een nog groter risico om vroeg in het leven kanker te ontwikkelen. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

In het licht van deze bevindingen hebben individuele dragers van TP53-mutaties met broers en zussen die het Li-Fraumeni-syndroom hebben ontwikkeld, en die deel uitmaken van families waarin individuen van oudere generaties kanker in een vroeg stadium hebben gehad, een veel grotere kans om zeer vroeg beginnende kankers te ontwikkelen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van kanker. In feite is de gedocumenteerde aanvangsleeftijd van specifieke kankers in de literatuur beschreven. Tabel 1 toont de bereiken van de gemiddelde aanvangsleeftijd van verschillende kankers, afhankelijk van de gemeten activeringsniveaus van het mutante TP53-eiwit, gebaseerd op de gegevens beschreven in de studie van Petitjean et al. (2007) Merk allereerst op dat de meeste TP53-mutatiedragers tijdens hun leven meerdere kankers ontwikkelen, zodat de aanvangsleeftijd van de kankers in tabel 1 kan worden geassocieerd met een tweede of derde kanker die door een drager wordt ontwikkeld. Merk ten tweede op dat categorieën zoals 'wekedelensarcoom' verwijzen naar een aantal soorten kanker en niet naar een enkele vorm van kanker. Deze feiten suggereren dat het monitoren van dergelijke personen op vroege tekenen van kanker, zelfs vóór de volwassenheid, nuttig zou moeten zijn, vooral voor weke delen-, hersen- en botsarcomen. Belangrijk is dat is aangetoond dat vroege detectie van kankers bij dragers van TP53-mutaties, of degenen met het Frank Li-Fraumeni-syndroom, de overleving en de effectiviteit van therapeutische interventies dramatisch kan verbeteren, zoals beschreven door Villani et al. (2011) onder andere. Er ontbreken echter geavanceerde en uitgebreide patiëntbewakingsschema's die de detectie van vroege tekenen van kanker bij personen met TP53-mutaties kunnen vergemakkelijken, hoewel de weinige markers die in het onderzoek door Villani et al. (2011) bleken veelbelovend te zijn. Bovendien is de momenteel aanvaarde en door de verzekering vergoedbare controlepraktijk voor TP53-mutatiedragers één opname van het hele lichaam per jaar, wat simpelweg ontoereikend is en in feite is aangetoond dat het ontoereikend is in de klinische studie van Villani et al. (2011)

Als resultaat van deze feiten werd het huidige project ontworpen om een ​​prototype longitudinale 'biomarker' (bijv. op bloed gebaseerde eiwitten) en 'biometrische' (bijv. beeldvorming of draagbaar draadloos apparaat) monitoringstrategie te ontwikkelen voor dragers van de TP53-mutatie met een nog meer uitgesproken aanleg voor kanker als gevolg van familiale aggregatie van kanker. Deze monitoringstrategie kan nuttig zijn bij het identificeren van veranderingen in die biomarkers die ofwel de vorming van kanker kunnen weerspiegelen, ofwel gezondheidsgerelateerde verschijnselen die de vatbaarheid voor kanker kunnen verergeren. Het project zal gebruik maken van verschillende markers, assays en apparaten, evenals de ontwikkeling van een analyse- en prototypevisualisatiemethode voor het trekken van conclusies uit de marker- en apparaatgegevens. Uiteindelijk zal het protocol gericht zijn op de objectieve, statistische, op bewijs gebaseerde beoordeling van het nut van op biomarkers gebaseerde bewakingsmethoden voor een individuele proefpersoon die een TP53-mutatie draagt ​​in een omgeving met een hoge kankergevoeligheid (bijv. een broer of zus met het Li-Fraumeni-syndroom). en familiaire kankers bij oudere generaties). Het protocol omvat de door Villani et al.(1) beschreven doorgelichte markers, evenals een uitgebreidere set markers, biometrie en procedures om de kans op het detecteren van waarden of veranderingen in de status van deze markers van waarschijnlijk biomedisch belang te vergroten . Aangezien meer dan 50% (4/7) van de overlevenden van kanker met succes werden gevolgd in de Villani et al. (2011) onderzoek waren jonger dan 20 jaar, het feit dat de leeftijd waarop kanker begint bij dragers van TP53-mutaties het laagst is voor degenen met een familiegeschiedenis van Li-Fraumeni en kanker met vroege aanvang, en de gepubliceerde rapporten vermelden de leeftijd waarop kanker begint aanvang van kanker bij TP53-mutatiedragers zo laag is (bijv. Tabel 1), dat wij van mening zijn dat het toepassen van dit protocol bij minderjarigen en kinderen gerechtvaardigd is. Aangezien veel van de te bestuderen biomarkers waarschijnlijk een genetische basis hebben, is het logisch om fenotypes en biosamples te verzamelen van familieleden van de doelpatiënt, zodat hun waarden kunnen fungeren als controlewaarden voor de waarden van de doelpatiënt.

De markeringen en frequentie waarmee ze worden verzameld via het protocol voor de momenteel ingeschreven patiënt omvatten:

• Magnetic Resonance Imaging (MRI) analyses van het hele lichaam elke 4-6 maanden
• Gerichte bilaterale borst-MRI elke 6 maanden
• Elke 6 maanden echografie van de buik
• Ontlastingsmicrobioom via shotgun-sequencing om de twee weken
• Uitgebreide bloedmetabolietprofilering eenmaal per maand
• Eén keer per maand celvrij DNA laten circuleren
• DNA-reparatietestresultaten van bloedcellen eenmaal per maand
• Literatuurondersteunde vroege kankerdetectie op bloed gebaseerde markers eens in de twee maanden (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoxycortisol, deoxycorticosteron (DOC), beta-2-microglobuline, carcino-embryonaal antigeen (CEA), Cancer Antigen 125 (CA -125), β-humaan choriongonadotrofine (β-HCG), alfa-fetoproteïne, 17-OH-progesteron, androsteendion, dehydroepiandrosteron (DHEA), lactaatdehydrogenase).
• Vul eens in de twee maanden de informatie over het bloedbeeld in
• Serumelektrolyt- en leverfunctietests eens in de twee maanden (natrium, kalium, chloride, bicarbonaat, bloedureumstikstof, creatinine, glucose, calcium, albumine, totaal eiwit, bilirubine, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, alkalische fosfatase)

Deze voorgestelde, single-subject of 'N-of-1' onderzoeksopzet omvat longitudinale gegevensverzamelingen (d.w.z. herhaalde bemonsteringen) op de TP53-drager om waarschijnlijke gezondheidsinformatieve veranderingen in de loop van de tijd te detecteren. We benadrukken dat veel van de te bestuderen biomarkers en biometrische gegevens het potentieel hebben om kanker op te sporen, maar ook gewoon indicaties kunnen geven van veranderingen in de gezondheidstoestand in het algemeen. monitoring van biomarkers die tumorvorming kunnen detecteren of veranderingen in de gezondheidsstatus aangeven die nader onderzoek zouden kunnen rechtvaardigen.

Tafel 1.

Colorectaal 36,3 - 52 jaar Borst 33,3 - 42,7 jaar Wekedelensarcoom 17,3 - 20,6 jaar Hersentumor 23,6 - 26,2 jaar Ostosarcoom 16,9 - 17,7 jaar Bijnierschors 3,2 - 4,6 jaar Longen 46,1 - 48,8 jaar