Biomarkkerin seuranta TP53-mutaation kantajissa

Yksilöt, joilla on tiettyjä ituradan TP53-geenimutaatioita, ovat erittäin alttiita syövälle ja heillä on todennäköisesti yksi tai useampia syöpätyyppejä elämänsä aikana. Ennaltaehkäisystrategiat ja varhaisen kasvaimen havaitsemisen strategiat ovat ratkaisevan tärkeitä tällaisille henkilöille. Sen ovat osoittaneet Villani et ai. että syövän merkkiaineiden aggressiivinen seuranta voi johtaa paljon parempiin tuloksiin (esim. syövän aikaisempi havaitseminen) kuin tavanomaiset seurantaprotokollat. Kuitenkin varhaisessa havaitsemisessa käytettävien merkkiaineiden valinta, jotka voivat osoittaa syövän olemassaolon, sekä potilaiden tai yksilöiden, joilla on erityisiä syöpäalttiuksia, kuten perinnöllisiä syöpäoireyhtymiä, seuranta- ja seurantastrategiat ovat monimutkaisia. Tätä valintaa ohjaa usein merkkien sarjan havaittu käyttökelpoisuus laajemman mahdollisten markkerien luettelon joukossa laajamittaisissa populaatiotason kliinisissä tutkimuksissa. Varhaisen havaitsemisen tai seurantastrategian hyödyllisyys, joka perustuu markkereihin koko väestössä, ei kuitenkaan välttämättä tarkoita näiden merkkien hyödyllisyyttä tietylle yksilölle. Tämä ilmiö on vieläkin ongelmallisempi henkilöille, joilla on harvinaisia ​​perinnöllisiä syöpäoireyhtymiä ja -sairauksia, kuten henkilöille, joilla on ituradan TP53-geenimutaatioita, koska nämä yksilöt ovat erittäin alttiita erilaisille syöville koko elämänsä aikana. Jopa yksilöillä, joilla on TP53-mutaatioita, syöpien puhkeamisiässä on vaihtelua muista tekijöistä, kuten karsinogeenisille aineille altistumisesta ja muiden herkkyysmutaatioiden esiintymisestä (Arrifin ym. 2015). Lisäksi, kun otetaan huomioon, että yksilöt, joilla on perinnöllisiä TP53-mutaatioita, ovat todella harvinaisia, ei ole tehty laajamittaisia ​​tutkimuksia sellaisten markkerien tunnistamiseksi, jotka voisivat olla hyödyllisiä TP53-mutaation kantajien seurannassa syövän ja/tai sairauden oireiden suhteen.

Tarkemmin sanottuna yksilöillä, jotka perivät DNA-sekvenssivariantteja TP53-geenissä, on suurempi kuin 90 prosentin todennäköisyys sairastua syöpiin elämänsä aikana ja usein kehittyy useita peräkkäisiä syöpiä elämänsä aikana. Naisilla, joilla on TP53-mutaatio, on 82 %:n mahdollisuus sairastua syöpään ennen 45 vuoden ikää (Chompret A et al. 2000), ja yleensä TP53-mutaatioita kantavien henkilöiden syövän puhkeamisikä on keskimäärin 28 vuotta, mutta nämä tilastot Älä ota huomioon muita tekijöitä, kuten esiintyvän mutaation tyyppiä ja geneettistä taustaa ja olosuhteita, joissa kantajat elävät. (Ruijs ym. 2010; Sagne ym. 2014; Petitjean ym. 2007) Henkilöillä, joille lopulta kehittyy syöpä ja joilla on perinnöllisiä TP53-geenimutaatioita, kuvataan lääketieteellisessä kirjallisuudessa "Li-Fraumeni-oireyhtymäksi". Valitettavasti TP53-mutaatiota kantavilla henkilöillä, joilla on joko suora Li-Fraumenin oireyhtymä tai joilla on mutaatioita TP53-geenissä (joille ei ole vielä kehittynyt syöpää), on vielä suurempi riski sairastua syöpään. (Hwang) et ai. 2003; Nichols et ai. 2001) Lisäksi on osoitettu, että "ennakointia" esiintyy perheissä, joilla on Li-Fraumenin oireyhtymä, joten syövän muodostumisen alkamisikä on aikaisempi sukupolvelta toiselle, jolloin ne TP53-mutaatioiden kantajat ovat vanhempia sukulaisia, joille kehittyi varhain puhkeaminen. syöpä on vielä suurempi riski sairastua syöpään varhaisessa elämässä. (Trkova ym. 2002; Arrifini ym. 2015)

Näiden löydösten valossa yksittäiset TP53-mutaatioiden kantajat sisarusten kanssa, joille on kehittynyt Li-Fraumenin oireyhtymä ja jotka ovat perheissä, joissa vanhemman sukupolven yksilöillä on ollut varhain alkanut syöpä, on paljon todennäköisemmin kehittynyt hyvin varhain alkaviin syöpiin, ja heidän pitäisi seurata tarkasti syövän merkkien varalta. Itse asiassa tiettyjen syöpien dokumentoitu puhkeamisikä on kuvattu kirjallisuudessa. Taulukossa 1 esitetään eri syöpien keskimääräisen puhkeamisiän vaihteluvälit mutantti-TP53-proteiinin mitatuista aktivaatiotasoista riippuen Petitjeanin et al.:n tutkimuksessa kuvattujen tietojen perusteella. (2007) Huomaa ensin, että useimmat TP53-mutaation kantajat kehittävät useita syöpiä elämänsä aikana, joten taulukon 1 syöpien iän puhkeaminen voi liittyä kantajan kehittämään toiseen tai kolmanteen syöpään. Toiseksi, huomaa, että luokat, kuten "pehmytkudossarkooma", viittaavat useisiin syöpätyyppeihin eivätkä yhteen syöpään. Nämä tosiasiat viittaavat siihen, että tällaisten yksilöiden syövän varhaisten merkkien tarkkailusta, jopa ennen aikuisikää, pitäisi olla hyötyä, erityisesti pehmytkudos-, aivo- ja luusarkooman tapauksessa. Tärkeää on, että on osoitettu, että syöpien varhainen havaitseminen TP53-mutaatioiden kantajilla tai niillä, joilla on suora Li-Fraumenin oireyhtymä, voi dramaattisesti parantaa eloonjäämistä ja terapeuttisten interventioiden tehokkuutta, kuten ovat kuvanneet Villani et ai. (2011) mm. Kuitenkin kehittyneitä ja kattavia potilaiden seurantajärjestelmiä, jotka voivat helpottaa syövän varhaisten merkkien havaitsemista yksilöillä, joilla on TP53-mutaatioita, puuttuu, vaikka Villani et al. (2011) osoittautuivat lupaaviksi. Lisäksi tällä hetkellä hyväksytty ja vakuutuskorvattava seurantakäytäntö TP53-mutaatioiden kantajille on yksi koko kehon kuva vuodessa, mikä on yksinkertaisesti riittämätön ja on itse asiassa osoitettu riittämättömäksi Villanin et al. (2011)

Näiden tosiseikkojen seurauksena nykyinen projekti suunniteltiin kehittämään prototyyppi pitkittäis "biomarkkeri" (esim. veripohjaiset proteiinit) ja "biometrinen" (esim. kuvantaminen tai puettava langaton laite) seurantastrategia TP53-mutaation kantajille, joilla on vielä selvempi syöpäalttius, joka johtuu syövän suvun aggregaatiosta. Tämä seurantastrategia voisi olla hyödyllinen sellaisten biomarkkereiden muutosten tunnistamisessa, jotka saattavat heijastaa syövän muodostumista tai terveyteen liittyviä ilmiöitä, jotka voivat pahentaa syöpäalttiutta. Hankkeessa hyödynnetään erilaisia ​​markkereita, määrityksiä ja laitteita sekä analyysi- ja prototyyppivisualisointimenetelmän kehittämistä johtopäätösten tekemiseen markkeri- ja laitetiedoista. Loppujen lopuksi protokolla keskittyy objektiiviseen, tilastolliseen näyttöön perustuvaan biomarkkereihin perustuvien seurantamenetelmien hyödyllisyyden arviointiin yksittäiselle koehenkilölle, jolla on TP53-mutaatio korkean syöpäalttiuden olosuhteissa (esim. sisaruksella, jolla on Li-Fraumenin oireyhtymä). ja perhesyövät vanhemmilla sukupolvilla). Protokolla sisältää Villanin ym.(1) kuvaamat tarkistetut markkerit sekä kattavamman joukon markkereita, biometrisiä tietoja ja menetelmiä, jotta voidaan lisätä todennäköisyyttä havaita näiden todennäköisesti biolääketieteellisesti merkittävien merkkien arvot tai muutokset. . Koska yli 50 % (4/7) syövästä selviytyneistä seurattiin onnistuneesti Villani et al. (2011) tutkimuksessa olivat alle 20-vuotiaita, se tosiasia, että syövän puhkeamisikä TP53-mutaation kantajilla on alhaisin niillä, joiden suvussa on esiintynyt Li-Fraumenia ja varhain alkaneita syöpiä, ja julkaistut raportit kertovat syövän puhkeaminen TP53-mutaation kantajilla on niin alhainen (esim. taulukko 1), uskomme, että tämän protokollan käyttäminen alaikäisille ja lapsille on perusteltua. Koska monet tutkittavat biomarkkerit ovat todennäköisesti geneettisiä, on järkevää kerätä fenotyyppejä ja bionäytteitä kohdepotilaan perheenjäseniltä, ​​jotta heidän arvonsa voivat toimia kohdepotilaan arvojen kontrolliarvoina.

Merkkejä ja taajuus, jolla niitä kerätään protokollan kautta tällä hetkellä rekisteröidyn potilaan osalta, ovat:

• Koko kehon magneettikuvaus (MRI) analysoidaan 4-6 kuukauden välein
• Kohdennettu molemminpuolinen rintojen MRI 6 kuukauden välein
• Vatsan ultraäänikuvaus 6 kuukauden välein
• Ulosteen mikrobiomi haulikkosekvensoinnilla kahden viikon välein
• Laaja veren metaboliittiprofilointi kerran kuukaudessa
• Soluton DNA kiertää kerran kuukaudessa
• DNA-korjausmääritys saadaan verisoluista kerran kuukaudessa
• Kirjallisuuteen perustuvat varhaisen syövän havaitsemisen veripohjaiset markkerit kahden kuukauden välein (17-OH-pregnenoloni, testosteroni, progesteroni, 11-deoksikortisoli, deoksikortikosteroni (DOC), beeta-2-mikroglobuliini, karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA), syöpäantigeeni 125 (CA) -125), β-ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG), alfafetoproteiini, 17-OH-progesteroni, androsteenidioni, dehydroepiandrosteroni (DHEA), laktaattidehydrogenaasi).
• Täydennä veriarvotiedot kahden kuukauden välein
• Seerumin elektrolyytti- ja maksan toimintakokeet kahden kuukauden välein (natrium, kalium, kloridi, bikarbonaatti, veren ureatyppi, kreatiniini, glukoosi, kalsium, albumiini, kokonaisproteiini, bilirubiini, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi)

Tämä ehdotettu, yhden kohteen tai "N-of-1" -tutkimussuunnitelma sisältää pitkittäiset tiedonkeruut (eli toistuvat näytteet) TP53-kantolaitteella todennäköisten terveyteen liittyvien tietojen havaitsemiseksi ajan mittaan. Korostamme, että monilla tutkittavilla biomarkkereilla ja biometrioilla on potentiaalia havaita syöpää, mutta ne voivat myös yksinkertaisesti antaa viitteitä terveydentilan muutoksista yleisesti, ja näin ollen pidämme ehdotettua tutkimusta tutkimuksena, joka keskittyy järjestelmän prototyyppiin ja toteuttamiseen. seurata biomarkkereita, jotka voivat havaita kasvaimen muodostumisen tai osoittaa terveydentilan muutoksia, jotka saattavat vaatia lisätarkastelua.

Pöytä 1.

Kolorektaalinen 36,3 - 52 vuotta Rinta 33,3 - 42,7 vuotta Pehmytkudossarkooma 17,3 - 20,6 vuotta Aivokasvain 23,6 - 26,2 vuotta Ostosarkooma 16,9 - L 17,7 vuotta Lisämunuaiskuoren 4,4 8 vuotta 3,4 8 vuotta