Biomarkørovervåking i TP53-mutasjonsbærere

Individer som bærer visse kimlinje-TP53-genmutasjoner er svært utsatt for kreft og vil sannsynligvis utvikle en eller flere krefttyper i løpet av livet. Forebyggingsstrategier og tidlige tumordeteksjonsstrategier er avgjørende for slike individer. Det er vist av Villani et al. at aggressiv overvåking av markører for kreft kan føre til mye bedre resultater (f.eks. tidligere påvisning av kreft) enn standard overvåkingsprotokoller. Valget av markører for bruk i tidlig deteksjon som kan indikere tilstedeværelse av kreft og overvåkings- og overvåkingsstrategier for pasienter eller individer med spesifikke kreftpredisposisjoner, slik som arvelige kreftsyndromer, er imidlertid komplekst. Dette valget styres ofte av den observerte nytten av et sett med markører blant en bredere liste over potensielle markører i storskala populasjonsnivå kliniske studier. Nytten av en tidlig deteksjons- eller overvåkingsstrategi basert på et sett med markører i befolkningen for øvrig, oversetter imidlertid ikke nødvendigvis til nytten av disse markørene for et bestemt individ. Dette fenomenet er enda mer problematisk for individer med sjeldne arvelige kreftsyndromer og tilstander, for eksempel individer med genmutasjoner i kimlinje TP53, da disse individene er svært utsatt for ulike typer kreft i løpet av livet. Selv blant individer med TP53-mutasjoner er det variasjon i alder for debut av kreft på grunn av andre faktorer, som eksponering for kreftfremkallende stoffer og tilstedeværelsen av andre mottakelighetsmutasjoner (Arrifin et al. 2015). I tillegg, gitt at individer med arvelige TP53-mutasjoner faktisk er sjeldne, er det ingen storskalastudier som har blitt utført for å identifisere sett med markører som kan være nyttige for å overvåke TP53-mutasjonsbærere fremover for tegn på kreft og/eller sykdom generelt.

Spesifikt har individer som arver DNA-sekvensvarianter i TP53-genet en større enn 90 % sjanse for å utvikle kreft i løpet av livet og utvikler ofte flere sekvensielle kreftformer i løpet av livet. Kvinner som bærer en TP53-mutasjon har 82 % sjanse for å utvikle kreft før 45 år (Chompret A et al. 2000) og generelt er gjennomsnittsalderen for utbrudd av kreft for individer som bærer TP53-mutasjoner 28 år gammel, men denne statistikken ikke ta hensyn til andre faktorer, som hvilken type mutasjon som er tilstede og den genetiske bakgrunnen og miljøene som bærerne lever i. (Ruijs et al. 2010; Sagne et al. 2014; Petitjean et al. 2007) Individer som til slutt utvikler kreft og har arvede TP53-genmutasjoner beskrives i medisinsk litteratur som å ha 'Li-Fraumeni syndrom'. Dessverre har TP53-mutasjonsbærende slektninger til individer med enten frank Li-Fraumeni-syndrom eller som bærer mutasjoner i TP53-genet (som ennå ikke har utviklet kreft) en enda høyere risiko for å utvikle kreft.(Hwang et al. 2003; Nichols et al. 2001) I tillegg har det blitt vist at "forventning" forekommer i familier med Li-Fraumeni syndrom, slik at alderen for utbruddet av kreftdannelse er tidligere fra generasjon til generasjon, noe som setter disse TP53-mutasjonsbærerne med eldre slektninger som utviklet tidlig debut kreft med enda større risiko for å utvikle kreft tidlig i livet. (Trkova et al. 2002; Arrifini et al. 2015)

I lys av disse funnene har individuelle bærere av TP53-mutasjoner med søsken som har utviklet Li-Fraumeni syndrom, og som er i familier der individer i eldre generasjoner har hatt tidlig debut kreft, mye mer sannsynlig å utvikle svært tidlig debuterende kreftformer og bør overvåkes nøye for tegn på kreft. Faktisk er den dokumenterte utbruddsalderen for spesifikke kreftformer blitt beskrevet i litteraturen. Tabell 1 viser områdene for gjennomsnittlig debutalder for forskjellige kreftformer avhengig av de målte aktiveringsnivåene til mutant TP53-proteinet, basert på dataene beskrevet i studien av Petitjean et al. (2007) Legg først merke til at de fleste TP53-mutasjonsbærere utvikler flere kreftformer i løpet av livet, slik at debutalderen til kreftformene i tabell 1 kan være assosiert med en andre eller tredje kreftsykdom utviklet av en bærer. For det andre, merk at kategorier som "bløtvevssarkom" refererer til en rekke typer kreft og ikke en enkelt kreft. Disse fakta antyder at overvåking av slike individer for tidlige tegn på kreft, selv før voksen alder, bør være til nytte, spesielt for bløtvevs-, hjerne- og bensarkomer. Viktigere, det har blitt vist at tidlig påvisning av kreft hos bærere av TP53-mutasjoner, eller de med frank Li-Fraumeni syndrom, kan dramatisk forbedre overlevelsen og effektiviteten av terapeutiske intervensjoner, som beskrevet av Villani et al. (2011) blant andre. Imidlertid mangler sofistikerte og omfattende pasientovervåkingsordninger som kan lette oppdagelsen av tidlige tegn på kreft hos individer som bærer TP53-mutasjoner, selv om de få markørene som ble brukt i studien av Villani et al. (2011) viste seg å ha lovende. I tillegg er den nåværende aksepterte og forsikringsrefusjonbare overvåkingspraksisen for TP53-mutasjonsbærere ett helkroppsbilde per år, som rett og slett er utilstrekkelig og har faktisk vist seg å være utilstrekkelig i den kliniske studien av Villani et al. (2011)

Som et resultat av disse fakta ble det nåværende prosjektet designet for å utvikle en prototype langsgående 'biomarkør' (f.eks. blodbaserte proteiner) og 'biometrisk' (f.eks. bildebehandling eller bærbar trådløs enhet) overvåkingsstrategi for bærere av TP53-mutasjonen med en enda mer uttalt disposisjon for kreft på grunn av familiær aggregering av kreft. Denne overvåkingsstrategien kan være nyttig for å identifisere endringer i de biomarkørene som enten kan reflektere kreftdannelse eller helserelaterte fenomener som kan forverre mottakelighet for kreft. Prosjektet vil utnytte ulike markører, analyser og enheter, samt utvikling av en analyse- og prototypevisualiseringsmetode for å trekke slutninger fra markøren og enhetsdata. Til syvende og sist vil protokollen være fokusert på den objektive, statistiske evidensbaserte vurderingen av nytten av biomarkørbaserte overvåkingsmetoder for et individuelt individ som bærer en TP53-mutasjon i en høy kreftfølsomhet (f.eks. et søsken med Li-Fraumeni syndrom). og familiær kreft hos eldre generasjoner). Protokollen vil inkludere de kontrollerte markørene beskrevet av Villani et al.(1) samt et mer omfattende sett med markører, biometri og prosedyrer for å øke sannsynligheten for å oppdage verdier eller endringer i statusen til disse markørene av sannsynlig biomedisinsk betydning . Siden over 50 % (4/7) av kreftoverlevende overvåket vellykket i Villani et al. (2011) studien var under 20 år, det faktum at debutalderen for kreft blant TP53-mutasjonsbærere er lavest for de med en familiehistorie med Li-Fraumeni og tidlig debuterende kreftformer, og de publiserte rapportene oppgir alder av- Utbruddet av kreft blant TP53-mutasjonsbærere er så lavt (f.eks. Tabell 1), vi mener at det er berettiget å distribuere denne protokollen hos mindreårige og barn. Siden mange av biomarkørene som skal studeres sannsynligvis har et genetisk grunnlag, er det fornuftig å samle inn fenotyper og bioprøver fra familiemedlemmer til målpasienten slik at verdiene deres kan fungere som kontrollverdier for målpasientens verdier.

Markørene og frekvensen de samles inn med via protokollen for den nåværende registrerte pasienten inkluderer:

• Helkroppsmagnetisk resonanstomografi (MRI) analyser hver 4.-6. måned
• Fokusert bilateral bryst MR hver 6. måned
• Abdominal ultralydavbildning hver 6. måned
• Avføringsmikrobiom via haglesekvensering annenhver uke
• Omfattende blodmetabolittprofilering en gang i måneden
• Sirkulerer cellefritt DNA en gang i måneden
• DNA-reparasjonsanalyse resultater fra blodceller en gang i måneden
• Litteraturstøttet tidlig kreftdeteksjon blodbaserte markører annenhver måned (17-OH-pregnenolon, testosteron, progesteron, 11 deoksykortisol, deoksykortikosteron (DOC), beta-2-mikroglobulin, karsinoembryonalt antigen (CEA), kreftantigen 125 (CA). -125), β-humant koriongonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein, 17-OH-progesteron, androstenedion, dehydroepiandrosteron (DHEA), laktatdehydrogenase).
• Fullfør blodtellingsinformasjon en gang annenhver måned
• Serumelektrolytt- og leverfunksjonstester en gang annenhver måned (natrium, kalium, klorid, bikarbonat, blodurea nitrogen, kreatinin, glukose, kalsium, albumin, totalprotein, bilirubin, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase)

Dette foreslåtte enkeltfags- eller 'N-av-1'-studiedesignet vil involvere longitudinelle datainnsamlinger (dvs. gjentatte prøvetakinger) på TP53-bæreren for å oppdage sannsynlige helseinformative endringer over tid. Vi understreker at mange av biomarkørene og biometriene som skal studeres har potensial til å oppdage kreft, men kan også ganske enkelt gi indikasjoner på endringer i helsestatus generelt, og som sådan ser vi for oss den foreslåtte studien som en som fokuserer på prototyping og implementering av et system for overvåking av biomarkører som kan oppdage tumordannelse eller indikere endringer i helsestatus som kan berettige ytterligere gransking.

Tabell 1.

Kolorektal 36,3 - 52 år Bryst 33,3 - 42,7 år Mykvevssarkom 17,3 - 20,6 år Hjernesvulst 23,6 - 26,2 år Ostosarkom 16,9 - 17,7 år Binyrebark 3,2 - 4 år 4 - 4 år.