再発/難治性または未治療のCLL/SLL/PLLにおける抗CD20およびベネトクラクスとの併用におけるacalabrutinib

包含基準

1. -IWCLL 2008 基準 (Hallek et al. 2008) により中リスクまたは高リスク CLL (またはバリアント免疫表現型)、SLL、または B 細胞性前リンパ球性白血病 (B-PLL) と診断された被験者:

   • コホート 1 および 3: 以前に疾患に対して少なくとも 1 つの治療を受けたことがある (コホート 3 の登録は CLL に限定されている)。
   • コホート 2: 以前に治療を受けていない疾患で、65 歳以上または 65 歳未満で化学免疫療法を拒否するか不適格。
   • コホート 4: 未治療の疾患。 CLLに限定されたコホート4の登録。
2. コホート 1 および 3 の被験者は、中止が治療中の疾患の進行以外の理由である限り、以前にイブルチニブ (または別の BTK 阻害剤) を投与された可能性があります。

3. すべての被験者は、治療を必要とする活動性疾患の以下の基準のいずれかを満たす必要があります。

   • -貧血または血小板減少症の発症または悪化によって明らかにされる骨髄不全の証拠（AIHAまたは血小板減少症に起因しない）
   • 重度（肋骨縁から6cm以上下）、進行性または症候性の脾腫
   • 巨大なリンパ節（10cm以上）または進行性または症候性リンパ節腫脹
   • 以下のいずれかを含む全身症状：

   6 か月以内に 10% 以上の意図しない体重減少 活動を制限する著しい疲労 感染の証拠のない 2 週間以上にわたる 100.5°F の発熱 感染の証拠のない 1 か月以上の寝汗

4. この基準は修正 5 で削除されました。
5. リヒター症候群の病歴のある被験者は、現在CLLのみの証拠があり、骨髄中の大型細胞が10％未満である場合に適格です。
6. -被験者は、クレアチニンが正常上限の2.5倍以下（ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦3.0 x ULN、およびビリルビン≦2.5 x ULNとして定義される適切な臓器機能を持っている必要があります。 コホート 3 および 4 では、修正された Cockcroft-Gault 方程式を使用して (質量の代わりに理想体重 [IBM] を使用)、被験者のクレアチニンクリアランスが 50 mL/分以上である必要があります。
7. IBM (kg) = [(身長 cm - 154) ● 0.9] + (男性の場合は 50、女性の場合は 45.5)。
8. 血小板 >50 x 109/L。 骨髄に CLL が関与している被験者では、コホート 1 および 2 で >30 x 109/L。
9. -絶対好中球数（ANC）≧750/mm3。 骨髄にCLLが関与している被験者では、ANCが500/mm3以上。 コホート 3 および 4 の場合、被験者の ANC は 1000/mm3 以上でなければなりません。
10. -被験者は東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません。
11. -被験者は、平均余命が2年未満になる二次がん、またはこの研究での毒性の評価を混乱させる二次がんを患ってはなりません。
12. -被験者は18歳以上でなければなりません。
13. 被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。 同意書の署名付きコピーは、被験者のカルテに保持されます。
14. -被験者は、治療機関で外来治療とフォローアップを受けることができなければなりません。
15. -被験者は、最初の試験投与の4週間以上前にすべてのCLL治療を完了している必要があります。 緩和ステロイドは許可されていますが、治療開始前の少なくとも1週間、毎日20mg以下のプレドニゾン相当の用量でなければなりません。
16. 性的に活発で子供を産むことができる女性は、研究中およびacalabrutinibの最終投与から2日間、venetoclaxの最終投与から30日間、リツキシマブの最終投与から12か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。または、オビヌツズマブの最終投与から 18 か月後のうち、被験者の治験薬中止後の最長期間のいずれか。 性的に活発で子供を産むことができる男性は、研究中に非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、18か月のacalabrutinibの最後の投与から2日間、バリア法（コンドーム;対象が精管切除を受けた場合でも）を使用する必要があります。オビヌツズマブの最終投与後、またはリツキシマブの最終投与の12か月後、またはベネトクラクスの最終投与の30日後のいずれか長い方。 非常に効果的な避妊方法は、セクション 6.4.3 で定義されています。 さらに、男性は、研究中およびオビヌツズマブの最終投与から18か月後、またはリツキシマブの最終投与から12か月後、またはベネトクラクスの最終投与から30日間のいずれか長い方の間、精子提供を控えることに同意する必要があります。
17. 被験者はカプセル全体を飲み込むことができなければなりません。
18. 女性およびマイノリティの包含: 両方の性別およびすべての人種/民族グループの被験者は、概説された適格基準を満たしていれば、研究に適格です。 今日まで、薬物代謝または疾患反応の違いが、あるグループと別のグループで予想されることを示唆する情報はありません。 第 1b 相試験では被験者数が少ないため、データを分析して性別または人種/民族に基づいて被験者のサブグループを比較することはできません。

除外基準

1. コホート 2 および 4 では、CLL の治療歴があります。 ステロイドまたはリツキシマブによる CLL の自己免疫合併症の治療は許可されますが、リツキシマブが最近投与された場合、CLL 細胞の 10% で CD20 が回復している必要があります。 緩和ステロイドは、プレドニゾンに相当する 1 日あたり 20 mg 以下の用量で許容されます。
2. -研究者の意見では、被験者の安全性を損なう可能性がある、生命を脅かす病気、病状、または臓器機能不全、 acalabrutinibの吸収または代謝を妨害する、または研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります。
3. -妊娠中または授乳中の女性被験者。
4. -医学的に管理されていない活動性の心血管疾患のある被験者、または過去6か月以内に心筋梗塞を起こした人、または補正QT間隔（QTc）≥480ミリ秒。
5. 吸収不良症候群、消化管機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸または胃バイパスの切除、潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。
6. -放射線を含む以前の抗がん療法から続くグレード2以上の毒性（脱毛症以外）。
7. -治験薬の初回投与前4週間以内の大手術。
8. -出血性素因の病歴（血友病、フォン・ヴィレブランド病など）。
9. コントロールされていないAIHAまたは特発性血小板減少性紫斑病。
10. -治験薬の初回投与前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
11. -ワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬（例：フェンプロクモン）による抗凝固療法が必要または受けている 治験薬の初回投与から28日以内。
12. プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなど）による治療が必要です。
13. -静脈内（IV）抗生物質/抗ウイルス療法を必要とする活動性感染症の被験者は、感染が解決するまで研究への参加資格がありません。 予防的抗生物質または抗ウイルス薬を服用している被験者は許容されます。
14. -薬物誘発性肺炎の病歴または進行中の被験者。
15. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）による活動性感染症、または制御されていない活動性全身感染症の被験者。

16. -活動性のB型またはC型肝炎感染を反映する血清学的状態。

    1. B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性でB型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性の被験者は、無作為化の前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるB型肝炎DNAの結果が陰性である必要があります。 HBsAg陽性および/またはB型肝炎PCR陽性の人は除外されます。
    2. 予防的静脈内免疫グロブリン (IVIG) を受けている被験者は、肝炎の血清学的検査が陽性である可能性があります。 肝炎血清学が陽性でIVIGを服用している被験者は、資格を得るためにB型肝炎DNAが陰性でなければなりません。
    3. HBV感染の病歴があるが、スクリーニング時にHBV血清学が陰性である被験者は、資格を得るためにHBV PCRも陰性でなければなりません。
    4. C 型肝炎の既往歴のある被験者、または C 型肝炎抗体陽性の被験者は、スクリーニング中に HCV RNA を検査する必要があります。 C型肝炎抗体陽性の被験者は、無作為化の前にPCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎PCR陽性の方は対象外となります。 PCR の結果が陰性の場合、スクリーニング以上の検査は必要ありません。 ただし、トランスアミナーゼおよび/またはビリルビンのレベルが上昇している状況では、臨床的に必要な場合は HCV PCR 検査を実施する必要があります。
17. -薬物乱用またはその他の医学的または精神医学的状態の被験者 研究者の意見では、研究の解釈を混乱させるか、または被験者の許容能力または研究を完了する能力に影響を与えます。
18. 被験者は、別の治療臨床試験に同時に参加することはできません。
19. -治験薬の開始から1か月以内に生ウイルスワクチン接種を受けた被験者。