Acalabrutinib in combinatie met anti-CD20 en Venetoclax bij recidiverende/refractaire of onbehandelde CLL/SLL/PLL

Inclusiecriteria

1. Proefpersonen met een diagnose van intermediair of hoog risico CLL (of variant immunofenotype), SLL of B-cel prolymfocytische leukemie (B-PLL) volgens IWCLL 2008-criteria (Hallek et al. 2008) die:

   • Cohort 1 en 3: eerder ten minste 1 therapie voor hun ziekte ontvangen (inschrijving in cohort 3 beperkt tot CLL).
   • Cohort 2: Niet eerder behandelde ziekte en ≥65 jaar OF jonger dan 65 jaar en weigeren of komen niet in aanmerking voor chemo-immunotherapie.
   • Cohort 4: niet eerder behandelde ziekte; Cohort 4-inschrijving beperkt tot CLL.
2. Proefpersonen in Cohort 1 en 3 kunnen eerder ibrutinib (of een andere BTK-remmer) hebben gekregen zolang de stopzetting om een ​​andere reden was dan ziekteprogressie tijdens de behandeling.

3. Alle proefpersonen moeten voldoen aan een van de volgende criteria voor actieve ziekte die therapie vereist:

   • Bewijs van mergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie of trombocytopenie (niet toe te schrijven aan AIHA of trombocytopenie)
   • Massieve (≥6 cm onder de ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
   • Massieve knooppunten (≥10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
   • Constitutionele symptomen, waaronder een van de volgende:

   Onbedoeld gewichtsverlies van 10% of meer binnen 6 maanden Aanzienlijke vermoeidheidsbeperkende activiteit Koorts ≥100,5°F gedurende 2 weken of langer zonder bewijs van infectie Nachtelijk zweten >1 maand zonder bewijs van infectie

4. Dit criterium is geschrapt met amendement 5.
5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van het syndroom van Richter komen in aanmerking als ze nu alleen bewijs van CLL hebben, met <10% grote cellen in het beenmerg.
6. Proefpersonen moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als creatinine ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN en bilirubine ≤ 2,5 x ULN. Voor cohorten 3 en 4 moeten proefpersonen een creatinineklaring ≥50 ml/min hebben met behulp van de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking (met Ideal Body Mass [IBM] in plaats van massa):
7. IBM (kg) = [(lengte cm - 154) ● 0,9] + (50 bij mannen, 45,5 bij vrouwen).
8. Bloedplaatjes >50 x 109/L. Bij proefpersonen met CLL-betrokkenheid van het beenmerg, >30 x 109/l voor cohort 1 en 2. Voor cohort 3 en 4 moeten proefpersonen hemoglobine >9 g/dl hebben.
9. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥750/mm3. Bij proefpersonen met CLL-betrokkenheid van het beenmerg, ANC ≥500/mm3. Voor cohorten 3 en 4 moeten proefpersonen een ANC ≥1000/mm3 hebben.
10. Proefpersoon moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 hebben.
11. De proefpersoon mag geen secundaire kankers hebben die resulteren in een levensverwachting van <2 jaar of die de beoordeling van de toxiciteit in dit onderzoek zouden verstoren.
12. Proefpersonen moeten ≥18 jaar oud zijn.
13. De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Een ondertekend exemplaar van het toestemmingsformulier wordt bewaard in het dossier van de proefpersoon.
14. Proefpersoon moet in staat zijn om poliklinische behandeling en follow-up te krijgen in de behandelende instelling.
15. De proefpersoon moet alle CLL-therapieën ≥ 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis hebben afgerond. Palliatieve steroïden zijn toegestaan, maar moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling in een dosisequivalent van ≤20 mg prednison per dag zijn.
16. Vrouwen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib, 30 dagen na de laatste dosis venetoclax, 12 maanden de laatste dosis rituximab, of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van wat de langste periode is na stopzetting van het studiegeneesmiddel van de proefpersoon. Mannen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en een barrièremethode (condoom; zelfs als de proefpersoon een vasectomie heeft ondergaan) gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib, 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, of 12 maanden na de laatste dosis rituximab, of 30 dagen na de laatste dosis venetoclax, afhankelijk van welke periode het langst is. Zeer effectieve vormen van anticonceptie worden beschreven in paragraaf 6.4.3. Bovendien moeten mannen ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie tijdens het onderzoek en gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, of 12 maanden na de laatste dosis rituximab, of 30 dagen na de laatste dosis venetoclax, afhankelijk van welke periode het langst is.
17. Proefpersonen moeten hele capsules kunnen doorslikken.
18. Inclusie van vrouwen en minderheden: proefpersonen van beide geslachten en alle raciale/etnische groepen komen in aanmerking voor het onderzoek als ze voldoen aan de vermelde geschiktheidscriteria. Tot op heden is er geen informatie die erop wijst dat verschillen in geneesmiddelmetabolisme of ziekterespons verwacht zouden kunnen worden in de ene groep in vergelijking met de andere. Het kleine aantal proefpersonen in een fase 1b-onderzoek verhindert elke analyse van gegevens om subgroepen van proefpersonen te vergelijken op basis van geslacht of ras/etniciteit.

Uitsluitingscriteria

1. Voor Cohort 2 en 4, eerdere therapie voor CLL ontvangen. Behandeling van auto-immuuncomplicaties van CLL met steroïden of rituximab is toegestaan, maar CD20 moet zijn teruggekeerd op 10% van de CLL-cellen als rituximab recentelijk is toegediend. Palliatieve steroïden zijn acceptabel bij doses ≤20 mg prednison-equivalent per dag.
2. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaandisfunctie die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van acalabrutinib kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
4. Personen met een actieve cardiovasculaire aandoening die niet medisch onder controle is of personen die in de afgelopen 6 maanden een myocardinfarct hebben gehad, of een gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥480 ms.
5. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm of gastric bypass, colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
6. Toxiciteit graad ≥2 (anders dan alopecia) voortzetting van eerdere antikankertherapie inclusief bestraling.
7. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Geschiedenis van een bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie, de ziekte van Von Willebrand).
9. Ongecontroleerde AIHA of idiopathische trombocytopenie purpura.
10. Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. Fenprocoumon) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol).
13. Proefpersonen met actieve infecties die intraveneuze (IV) antibiotische/antivirale therapie vereisen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek totdat de infectie is verdwenen. Onderwerpen op profylactische antibiotica of antivirale middelen zijn acceptabel.
14. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of aanhoudende door drugs veroorzaakte pneumonitis.
15. Proefpersonen met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie.

16. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt.

    1. Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief hepatitis B-DNA-resultaat hebben door polymerasekettingreactie (PCR). Degenen die HBsAg-positief en/of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    2. Proefpersonen die profylactisch intraveneus immunoglobuline (IVIG) krijgen, kunnen positieve hepatitis-serologieën hebben. Proefpersonen die IVIG gebruiken en positieve hepatitis-serologieën hebben, moeten een negatief hepatitis B-DNA hebben om in aanmerking te komen.
    3. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van HBV-infectie maar negatieve HBV-serologie bij screening moeten ook een negatieve HBV-PCR hebben om in aanmerking te komen.
    4. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C of die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten tijdens de screening worden getest op HCV-RNA. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Als de PCR-resultaten negatief zijn, is verder testen dan screening niet nodig. Bij stijgende transaminase- en/of bilirubinespiegels moeten echter HCV-PCR-testen worden uitgevoerd wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
17. Proefpersonen met middelenmisbruik of andere medische of psychiatrische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de onderzoeksinterpretatie zouden verwarren of het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te verdragen of te voltooien zouden aantasten.
18. Proefpersonen kunnen niet gelijktijdig deelnemen aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
19. Proefpersoon die een levende virusvaccinatie heeft gekregen binnen 1 maand na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.