Acalabrutinib i kombination med anti-CD20 og Venetoclax ved recidiverende/refraktær eller ubehandlet CLL/SLL/PLL

Inklusionskriterier

1. Personer med en diagnose af mellem- eller højrisiko-CLL (eller variant af immunfænotype), SLL eller B-celle prolymfocytisk leukæmi (B-PLL) efter IWCLL 2008-kriterier (Hallek et al. 2008), som har:

   • Kohorte 1 og 3: Modtog tidligere mindst 1 behandling for deres sygdom (kohorte 3 tilmelding begrænset til CLL).
   • Kohorte 2: Tidligere ubehandlet sygdom og ≥65 år ELLER under 65 år og nægter eller er ikke berettiget til kemoimmunterapi.
   • Kohorte 4: Tidligere ubehandlet sygdom; Kohorte 4-tilmelding begrænset til CLL.
2. Forsøgspersoner i kohorte 1 og 3 kan have modtaget tidligere ibrutinib (eller en anden BTK-hæmmer), så længe seponeringen var af en anden årsag end sygdomsprogression under behandling.

3. Alle forsøgspersoner skal opfylde et af følgende kriterier for aktiv sygdom, der kræver behandling:

   • Tegn på marvsvigt som manifesteret ved udvikling eller forværring af anæmi eller trombocytopeni (ikke tilskrives AIHA eller trombocytopeni)
   • Massiv (≥6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   • Massive noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   • Konstitutionelle symptomer, som omfatter et af følgende:

   Utilsigtet vægttab på 10 % eller mere inden for 6 måneder Betydelig træthedsbegrænsende aktivitet Feber ≥100,5°F i 2 uger eller mere uden tegn på infektion Nattesved >1 måned uden tegn på infektion

4. Dette kriterium blev fjernet med ændringsforslag 5.
5. Personer med en anamnese med Richters syndrom er kvalificerede, hvis de nu kun har tegn på CLL med <10 % store celler i knoglemarven.
6. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som kreatinin ≤2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN og bilirubin ≤2,5 x ULN. For kohorte 3 og 4 skal forsøgspersoner have kreatininclearance ≥50 ml/min ved hjælp af modificeret Cockcroft-Gault-ligning (ved brug af Ideal Body Mass [IBM] i stedet for masse):
7. IBM (kg) = [(højde cm - 154) ● 0,9] + (50 hvis mand, 45,5 hvis hun).
8. Blodplader >50 x 109/L. Hos forsøgspersoner med CLL-involvering af marven, >30 x 109/L for kohorte 1 og 2. For kohorte 3 og 4 skal forsøgspersoner have hæmoglobin >9 g/dL.
9. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥750/mm3. Hos forsøgspersoner med CLL-involvering af marven, ANC ≥500/mm3. For kohorte 3 og 4 skal forsøgspersoner have ANC ≥1000/mm3.
10. Forsøgsperson skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
11. Forsøgspersonen må ikke have sekundære kræftformer, der resulterer i en forventet levetid på <2 år, eller som ville forvirre vurderingen af ​​toksicitet i denne undersøgelse.
12. Forsøgspersoner skal være ≥18 år.
13. Emnet skal give skriftligt informeret samtykke. En underskrevet kopi af samtykkeerklæringen vil blive opbevaret i forsøgspersonens diagram.
14. Forsøgsperson skal kunne modtage ambulant behandling og opfølgning på den behandlende institution.
15. Forsøgspersonen skal have gennemført alle CLL-behandlinger ≥4 uger før første undersøgelsesdosis. Palliative steroider er tilladt, men skal have en dosisækvivalent på ≤20 mg prednison dagligt i mindst 1 uge før behandlingsstart.
16. Kvinder, der er seksuelt aktive og kan føde børn, skal acceptere at bruge meget effektive præventionsformer under undersøgelsen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib, 30 dage efter den sidste dosis venetoclax, 12 måneder den sidste dosis af rituximab, eller 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er den længste periode efter forsøgspersonens seponering af lægemiddel. Mænd, der er seksuelt aktive og i stand til at få børn, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og bruge en barrieremetode (kondom; selvom forsøgspersonen har fået foretaget en vasektomi) i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib, 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, eller 12 måneder efter den sidste dosis af rituximab, eller 30 dage efter den sidste dosis af venetoclax, alt efter hvad der er længst. Meget effektive former for prævention er defineret i afsnit 6.4.3. Derudover skal mænd acceptere at afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, eller 12 måneder efter den sidste dosis af rituximab, eller 30 dage efter den sidste dosis af venetoclax, alt efter hvad der er længst.
17. Forsøgspersoner skal være i stand til at sluge hele kapsler.
18. Inklusion af kvinder og minoriteter: Emner af begge køn og alle race/etniske grupper er berettigede til undersøgelsen, hvis de opfylder de skitserede berettigelseskriterier. Til dato er der ingen information, der tyder på, at forskelle i lægemiddelmetabolisme eller sygdomsrespons ville forventes i en gruppe sammenlignet med en anden. Det lille antal forsøgspersoner i et fase 1b-forsøg udelukker enhver analyse af data for at sammenligne emneundergrupper baseret på køn eller race/etnicitet.

Eksklusionskriterier

1. For kohorte 2 og 4 modtog tidligere behandling for CLL. Behandling af autoimmune komplikationer af CLL med steroider eller rituximab er tilladt, dog skal CD20 være vendt tilbage på 10 % af CLL-cellerne, hvis rituximab for nylig er blevet administreret. Palliative steroider er acceptable ved doser ≤20 mg prednisonækvivalent dagligt.
2. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonernes sikkerhed, interferere med absorptionen eller metabolismen af ​​acalabrutinib eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
3. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
4. Personer med aktiv kardiovaskulær sygdom, der ikke er medicinsk kontrolleret eller dem, der har haft myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, eller korrigeret QT-interval (QTc) ≥480 ms.
5. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker GI-funktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller gastrisk bypass, ulcerøs colitis, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
6. Grad ≥2 toksicitet (bortset fra alopeci), der fortsætter fra tidligere kræftbehandling inklusive stråling.
7. Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Anamnese med en blødende diatese (f.eks. hæmofili, Von Willebrands sygdom).
9. Ukontrolleret AIHA eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
10. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
13. Forsøgspersoner med aktive infektioner, der kræver intravenøs (IV) antibiotika/antiviral behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, før infektionen er løst. Forsøg på profylaktisk antibiotika eller antivirale midler er acceptable.
14. Personer med historie eller igangværende lægemiddelinduceret pneumonitis.
15. Personer med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.

16. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion.

    1. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), skal have et negativt hepatitis B-DNA-resultat ved polymerasekædereaktion (PCR) før randomisering. De, der er HBsAg-positive og/eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
    2. Forsøgspersoner, der får profylaktisk intravenøst ​​immunglobulin (IVIG), kan have positive hepatitis-serologier. Forsøgspersoner, der er på IVIG, og som har positive hepatitis-serologier, skal have et negativt hepatitis B-DNA for at være berettiget.
    3. Forsøgspersoner med en historie med HBV-infektion, men negative HBV-serologier ved screening, skal også have en negativ HBV-PCR for at være berettiget.
    4. Forsøgspersoner med en kendt anamnese med hepatitis C eller som er hepatitis C-antistofpositive bør testes for HCV RNA under screening. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat før randomisering. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket. Ingen yderligere test ud over screening er nødvendig, hvis PCR-resultater er negative. Men i tilfælde af stigende transaminase- og/eller bilirubinniveauer, bør HCV PCR-test udføres, når det er klinisk indiceret.
17. Forsøgspersoner med stofmisbrug eller andre medicinske eller psykiatriske tilstande, der efter investigators mening ville forvirre undersøgelsesfortolkningen eller påvirke forsøgspersonens evne til at tolerere eller fuldføre undersøgelsen.
18. Forsøgspersoner kan ikke samtidig deltage i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
19. Forsøgsperson, der har modtaget en levende virusvaccination inden for 1 måned efter påbegyndelse af studielægemidlet.