Acalabrutinib in associazione con anti-CD20 e Venetoclax nella LLC/SLL/PLL recidivante/refrattaria o non trattata

Criterio di inclusione

1. Soggetti con diagnosi di CLL a rischio intermedio o alto (o immunofenotipo variante), SLL o leucemia prolinfocitica a cellule B (B-PLL) secondo i criteri IWCLL 2008 (Hallek et al. 2008) che hanno:

   • Coorti 1 e 3: hanno ricevuto in precedenza almeno 1 terapia per la loro malattia (iscrizione alla coorte 3 limitata alla CLL).
   • Coorte 2: Malattia precedentemente non trattata e ≥65 anni OPPURE meno di 65 anni e rifiutano o non sono idonei alla chemioimmunoterapia.
   • Coorte 4: Malattia precedentemente non trattata; Iscrizione alla coorte 4 limitata a CLL.
2. I soggetti nelle coorti 1 e 3 potrebbero aver ricevuto in precedenza ibrutinib (o un altro inibitore BTK) purché l'interruzione fosse per un motivo diverso dalla progressione della malattia durante il trattamento.

3. Tutti i soggetti devono soddisfare uno dei seguenti criteri per la malattia attiva che richiede terapia:

   • Evidenza di insufficienza midollare come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia (non attribuibile a AIHA o trombocitopenia)
   • Splenomegalia massiva (≥6 cm al di sotto del margine costale), progressiva o sintomatica
   • Linfonodi massicci (≥10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
   • Sintomi costituzionali, che includono uno dei seguenti:

   Perdita di peso non intenzionale del 10% o più entro 6 mesi Attività significativa che limita la fatica Febbre ≥100,5°F per 2 settimane o più senza evidenza di infezione Sudorazioni notturne >1 mese senza evidenza di infezione

4. Questo criterio è stato eliminato con l'emendamento 5.
5. I soggetti con una storia di sindrome di Richter sono eleggibili se ora hanno evidenza solo di CLL, con <10% di grandi cellule nel midollo osseo.
6. I soggetti devono avere una funzione organica adeguata, definita come creatinina ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN e bilirubina ≤2,5 x ULN. Per le coorti 3 e 4, i soggetti devono avere una clearance della creatinina ≥50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata (utilizzando la massa corporea ideale [IBM] invece della massa):
7. IBM (kg) = [(altezza cm - 154) ● 0,9] + (50 se maschio, 45,5 se femmina).
8. Piastrine >50 x 109/L. Nei soggetti con interessamento della LLC del midollo, >30 x 109/L per le coorti 1 e 2. Per le coorti 3 e 4, i soggetti devono avere emoglobina >9 g/dL.
9. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥750/mm3. Nei soggetti con interessamento della LLC del midollo, ANC ≥500/mm3. Per le coorti 3 e 4, i soggetti devono avere ANC ≥1000/mm3.
10. - Il soggetto deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
11. Il soggetto non deve avere tumori secondari che comportino un'aspettativa di vita di <2 anni o che potrebbero confondere la valutazione della tossicità in questo studio.
12. I soggetti devono avere ≥18 anni di età.
13. Il soggetto deve fornire il consenso informato scritto. Una copia firmata del modulo di consenso verrà conservata nella cartella clinica del soggetto.
14. Il soggetto deve essere in grado di ricevere cure ambulatoriali e follow-up presso l'istituto curante.
15. - Il soggetto deve aver completato tutte le terapie per la CLL ≥4 settimane prima della prima dose dello studio. Gli steroidi palliativi sono consentiti ma devono essere a una dose equivalente di ≤20 mg di prednisone al giorno per almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento.
16. Le donne sessualmente attive e in grado di avere figli devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci durante lo studio e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, 12 mesi l'ultima dose di rituximab, o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, qualunque sia il periodo più lungo dopo l'interruzione del farmaco in studio del soggetto. Gli uomini sessualmente attivi e in grado di avere figli devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e utilizzare un metodo di barriera (preservativo; anche se il soggetto ha subito una vasectomia) per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, o 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il più lungo. Le forme altamente efficaci di contraccezione sono definite nella Sezione 6.4.3. Inoltre, gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, o 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
17. I soggetti devono essere in grado di deglutire capsule intere.
18. Inclusione di donne e minoranze: i soggetti di entrambi i sessi e di tutti i gruppi razziali/etnici sono eleggibili per lo studio se soddisfano i criteri di ammissibilità delineati. Ad oggi, non ci sono informazioni che suggeriscano differenze nel metabolismo dei farmaci o nella risposta alla malattia in un gruppo rispetto a un altro. L'esiguo numero di soggetti in uno studio di fase 1b preclude qualsiasi analisi dei dati per confrontare i sottogruppi di soggetti in base al sesso o alla razza/etnia.

Criteri di esclusione

1. Per le coorti 2 e 4, hanno ricevuto una precedente terapia per CLL. Il trattamento delle complicanze autoimmuni della CLL con steroidi o rituximab è consentito, tuttavia, il CD20 deve essere tornato nel 10% delle cellule CLL se il rituximab è stato somministrato di recente. Gli steroidi palliativi sono accettabili a dosi ≤20 mg di prednisone equivalente al giorno.
2. Qualsiasi malattia, condizione medica o disfunzione d'organo potenzialmente letale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza dei soggetti, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di acalabrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
3. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
4. Soggetti con malattia cardiovascolare attiva non controllata dal punto di vista medico o coloro che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o intervallo QT corretto (QTc) ≥480 ms.
5. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o bypass gastrico, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
6. Tossicità di grado ≥2 (diversa dall'alopecia) che continua da una precedente terapia antitumorale inclusa la radiazione.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Storia di una diatesi emorragica (ad esempio, emofilia, malattia di Von Willebrand).
9. AIHA incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica.
10. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
11. - Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. Fenprocumone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
12. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo).
13. I soggetti con infezioni attive che richiedono terapia antibiotica/antivirale per via endovenosa (IV) non sono idonei per l'ingresso nello studio fino alla risoluzione dell'infezione. Sono accettabili soggetti in profilassi antibiotica o antivirale.
14. Soggetti con anamnesi o polmonite indotta da farmaci in corso.
15. Soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.

16. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C.

    1. I soggetti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere un risultato negativo per il DNA dell'epatite B mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) prima della randomizzazione. Saranno esclusi coloro che sono positivi per HBsAg e/o PCR per l'epatite B.
    2. I soggetti che ricevono immunoglobuline profilattiche per via endovenosa (IVIG) possono avere sierologie dell'epatite positive. I soggetti che sono in IVIG che hanno sierologie dell'epatite positive devono avere un DNA dell'epatite B negativo per essere idonei.
    3. I soggetti con una storia di infezione da HBV ma sierologie HBV negative allo screening devono anche avere una PCR HBV negativa per essere idonei.
    4. I soggetti con una storia nota di epatite C o che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C devono essere testati per l'RNA dell'HCV durante lo screening. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo prima della randomizzazione. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C. Non sono necessari ulteriori test oltre allo screening se i risultati della PCR sono negativi. Tuttavia, nel contesto di livelli di transaminasi e/o bilirubina in aumento, il test PCR per HCV deve essere eseguito quando clinicamente indicato.
17. - Soggetti con abuso di sostanze o altre condizioni mediche o psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, confonderebbero l'interpretazione dello studio o influenzerebbero la capacità del soggetto di tollerare o completare lo studio.
18. I soggetti non possono partecipare contemporaneamente a un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
19. Soggetti che hanno ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 1 mese dall'inizio del farmaco in studio.