Acalabrutinib 联合抗 CD20 和 Venetoclax 治疗复发/难治性或未治疗的 CLL/SLL/PLL

纳入标准

1. 根据 IWCLL 2008 标准（Hallek 等人，2008 年）诊断为中度或高风险 CLL（或变异免疫表型）、SLL 或 B 细胞幼淋巴细胞白血病 (B-PLL) 的受试者：

   • 第 1 组和第 3 组：之前至少接受过 1 种疾病治疗（第 3 组登记仅限于 CLL）。
   • 队列 2：先前未治疗的疾病和≥65 岁或 65 岁以下且拒绝或不符合化学免疫疗法的条件。
   • 队列 4：以前未治疗的疾病；队列 4 注册仅限于 CLL。
2. 第 1 组和第 3 组中的受试者可能已经接受过伊布替尼（或另一种 BTK 抑制剂），只要停药是出于治疗中疾病进展以外的原因。

3. 对于需要治疗的活动性疾病，所有受试者必须满足以下标准之一：

   • 骨髓衰竭的证据表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化（不能归因于 AIHA 或血小板减少症）
   • 大块（肋缘以下 ≥ 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大
   • 大块淋巴结 (≥10 cm) 或进行性或有症状的淋巴结肿大
   • 全身症状，包括以下任何一项：

   6 个月内体重意外下降 10% 或更多 显着疲劳限制活动 发热 ≥100.5°F 持续 2 周或更长时间，无感染证据 盗汗 >1 个月，无感染证据

4. 修正案 5 中删除了该标准。
5. 有里氏综合征病史的受试者如果现在只有 CLL 的证据并且骨髓中的大细胞 <10%，则符合条件。
6. 受试者必须具有足够的器官功能，定义为肌酐≤正常上限 (ULN) 的 2.5 倍，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤3.0 x ULN，胆红素 ≤2.5 x ULN。 对于第 3 组和第 4 组，使用修改后的 Cockcroft-Gault 方程（使用理想体重 [IBM] 而不是质量），受试者的肌酐清除率必须≥50 mL/min：
7. IBM (kg) = [(身高厘米 - 154) ● 0.9] +（男性为 50，女性为 45.5）。
8. 血小板 >50 x 109/L。 在 CLL 受累骨髓的受试者中，第 1 组和第 2 组 >30 x 109/L。对于第 3 组和第 4 组，受试者的血红蛋白必须 >9 g/dL。
9. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥750/mm3。 在骨髓受累的 CLL 受试者中，ANC ≥ 500/mm3。 对于队列 3 和队列 4，受试者的 ANC 必须≥1000/mm3。
10. 受试者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态必须≤2。
11. 受试者不得患有导致预期寿命 <2 年或会混淆本研究中毒性评估的继发性癌症。
12. 受试者必须年满 18 岁。
13. 受试者必须提供书面知情同意书。 签署的同意书副本将保留在受试者的图表中。
14. 受试者必须能够在治疗机构接受门诊治疗和随访。
15. 受试者必须在首次研究给药前 ≥ 4 周完成所有 CLL 治疗。 允许使用姑息性类固醇，但在治疗开始前至少 1 周内，剂量必须相当于每日 ≤ 20 mg 泼尼松。
16. 性活跃且可以生育的女性必须同意在研究期间和最后一剂 acalabrutinib 后 2 天、最后一剂维奈托克后 30 天、最后一剂利妥昔单抗 12 个月后使用高效避孕方法，或最后一次服用 obinutuzumab 后 18 个月，以受试者停用研究药物后最长的时间为准。 性活跃且能够生育的男性必须同意在研究期间使用高效避孕方法，并在最后一次服用 acalabrutinib 后 18 个月使用屏障方法（避孕套；即使受试者进行了输精管结扎术）2 天最后一剂 obinutuzumab 后，或最后一剂利妥昔单抗后 12 个月，或最后一剂维奈托克后 30 天，以时间较长者为准。 高效避孕方式在第 6.4.3 节中定义。 此外，男性必须同意在研究期间和最后一剂 obinutuzumab 后 18 个月内，或最后一剂利妥昔单抗后 12 个月内，或最后一剂维奈托克后 30 天内（以时间较长者为准）停止捐精。
17. 受试者必须能够吞服整个胶囊。
18. 纳入女性和少数族裔：如果符合列出的资格标准，那么男女和所有种族/族裔群体的受试者都有资格参加研究。 迄今为止，没有任何信息表明一组与另一组相比会出现药物代谢或疾病反应的差异。 1b 期试验中的少数受试者排除了任何数据分析以比较基于性别或种族/民族的受试者亚组。

排除标准

1. 对于队列 2 和队列 4，之前接受过 CLL 治疗。 允许使用类固醇或利妥昔单抗治疗 CLL 的自身免疫并发症，但是，如果最近使用利妥昔单抗，CD20 必须在 10% 的 CLL 细胞上恢复。 每天 ≤ 20 mg 强的松当量的姑息性类固醇是可以接受的。
2. 研究者认为可能危及受试者安全、干扰阿卡替尼的吸收或代谢或使研究结果处于过度风险中的任何危及生命的疾病、医疗状况或器官功能障碍。
3. 怀孕或哺乳的女性受试者。
4. 患有未经药物控制的活动性心血管疾病或在过去 6 个月内发生过心肌梗塞，或校正 QT 间期（QTc）≥480 ms 的受试者。
5. 吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、胃或小肠切除术或胃绕道术、溃疡性结肠炎、有症状的炎症性肠病或部分或完全性肠梗阻。
6. ≥ 2 级毒性（脱发除外）从先前的抗癌治疗（包括放疗）继续。
7. 在研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术。
8. 有出血素质史（例如血友病、血管性血友病）。
9. 不受控制的 AIHA 或特发性血小板减少性紫癜。
10. 研究药物首次给药前 6 个月内有中风或颅内出血史。
11. 在研究药物首次给药后 28 天内需要或接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素）的抗凝治疗。
12. 需要用质子泵抑制剂治疗（例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）。
13. 患有需要静脉内 (IV) 抗生素/抗病毒治疗的活动性感染的受试者在感染解决之前没有资格进入研究。 接受预防性抗生素或抗病毒药物的受试者。
14. 有药物性肺炎病史或正在进行的受试者。
15. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）活动性感染或任何不受控制的活动性全身感染的受试者。

16. 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态。

    1. 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要在随机分组前通过聚合酶链反应（PCR）获得乙型肝炎 DNA 阴性结果。 HBsAg 阳性和/或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除在外。
    2. 接受预防性静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 的受试者可能有阳性肝炎血清学。 使用 IVIG 且肝炎血清学呈阳性的受试者必须具有阴性乙型肝炎 DNA 才有资格。
    3. 具有 HBV 感染史但筛查时 HBV 血清学阴性的受试者也必须具有阴性 HBV PCR 才有资格。
    4. 具有已知丙型肝炎病史或丙型肝炎抗体阳性的受试者应在筛查期间进行 HCV RNA 检测。 丙型肝炎抗体呈阳性的受试者在随机分组前需要 PCR 结果呈阴性。 那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。 如果 PCR 结果为阴性，则无需进行筛查以外的进一步检测。 然而，在转氨酶和/或胆红素水平升高的情况下，应在有临床指征时进行 HCV PCR 检测。
17. 受试者有药物滥用或其他医学或精神疾病，研究者认为这些疾病会混淆研究解释或影响受试者耐受或完成研究的能力。
18. 受试者不能同时参加另一项治疗性临床试验。
19. 在开始研究药物后 1 个月内接受过活病毒疫苗接种的受试者。