Acalabrutinibi yhdistelmänä anti-CD20:n ja Venetoclaxin kanssa uusiutuneessa/refraktorisessa tai hoitamattomassa CLL/SLL/PLL:ssä

Sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu keskitasoinen tai korkea riski CLL (tai immunofenotyypin variantti), SLL tai B-soluprolymfosyyttinen leukemia (B-PLL) IWCLL 2008 -kriteerien mukaan (Hallek et al. 2008), joilla on:

   • Kohortit 1 ja 3: saivat aiemmin vähintään yhden hoidon sairauteensa (kohortti 3 rajoittui CLL:ään).
   • Kohortti 2: Aiemmin hoitamaton sairaus ja ≥65-vuotias TAI alle 65-vuotias ja kieltäytyvät tai eivät kelpaa kemoimmunoterapiasta.
   • Kohortti 4: Aikaisemmin hoitamaton sairaus; Kohorttiin 4 ilmoittautuminen on rajoitettu CLL:ään.
2. Kohorttien 1 ja 3 koehenkilöt ovat saattaneet saada aiemmin ibrutinibia (tai muuta BTK-estäjää) niin kauan kuin hoidon lopettaminen johtui muusta syystä kuin taudin etenemisestä hoidon aikana.

3. Kaikkien koehenkilöiden on täytettävä yksi seuraavista terapiaa vaativan aktiivisen sairauden kriteereistä:

   • Todisteet luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena (ei johdu AIHA:sta tai trombosytopeniasta)
   • Massiivinen (≥6 cm kylkirajan alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia
   • Massiiviset solmut (≥10 cm) tai etenevä tai oireinen lymfadenopatia
   • Perustuslailliset oireet, joihin kuuluu jokin seuraavista:

   Tahaton painonpudotus 10 % tai enemmän 6 kuukauden sisällä Merkittävä väsymystä rajoittava aktiivisuus Kuume ≥100,5°F 2 viikkoa tai kauemmin ilman merkkejä infektiosta Yöhikoilu > 1 kuukausi ilman merkkejä infektiosta

4. Tämä kriteeri poistettiin tarkistuksella 5.
5. Potilaat, joilla on aiemmin ollut Richterin oireyhtymä, ovat kelvollisia, jos heillä on nyt todisteita vain CLL:stä ja <10 % suuria soluja luuytimessä.
6. Koehenkilöillä on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti: kreatiniini ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3,0 x ULN ja bilirubiini ≤ 2,5 x ULN. Kohorteissa 3 ja 4 koehenkilöiden kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 50 ml/min käyttämällä muunnettua Cockcroft-Gault-yhtälöä (käyttäen ihanteellista ruumiinmassaa [IBM] massan sijaan):
7. IBM (kg) = [(korkeus cm - 154) ● 0,9] + (50, jos mies, 45,5, jos nainen).
8. Verihiutaleet > 50 x 109/l. Kohorteissa 1 ja 2 kohortteissa 30 x 109/l potilailla, joilla on CLL-oireyhtymä. Kohorttien 3 ja 4 hemoglobiinin on oltava >9 g/dl.
9. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥750/mm3. Potilailla, joilla on CLL-oireyhtymä, ANC ≥500/mm3. Kohorttien 3 ja 4 osalta koehenkilöiden ANC:n on oltava ≥1000/mm3.
10. Tutkittavalla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤2.
11. Tutkittavalla ei saa olla toissijaisia ​​syöpiä, joiden elinajanodote on alle 2 vuotta tai jotka hämmentäisivät myrkyllisyyden arviointia tässä tutkimuksessa.
12. Tutkittavien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
13. Tutkittavan on annettava kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu kopio suostumuslomakkeesta säilytetään tutkittavan taulukossa.
14. Tutkittavan on voitava saada avohoitoa ja seurantaa hoitavassa laitoksessa.
15. Koehenkilön on täytynyt saada kaikki CLL-hoidot ≥ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Palliatiiviset steroidit ovat sallittuja, mutta niiden annos on oltava ≤20 mg prednisonia päivässä vähintään 1 viikon ajan ennen hoidon aloittamista.
16. Naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja voivat synnyttää lapsia, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymuotoja tutkimuksen aikana ja 2 päivää viimeisen acalabrutinibi-annoksen jälkeen, 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen, 12 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen, tai 18 kuukautta viimeisen obinututsumabi-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pisin ajanjakso tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja pystyvät hankkimaan lapsia, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja käyttämään estemenetelmää (kondomia, vaikka koehenkilölle olisi tehty vasektomia) 2 päivän ajan viimeisen acalabrutinibi-annoksen jälkeen, 18 kuukautta. viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen tai 12 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät on määritelty kohdassa 6.4.3. Lisäksi miesten on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen aikana ja 18 kuukauden ajan viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen tai 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
17. Koehenkilöiden on kyettävä nielemään kokonaisia ​​kapseleita.
18. Naisten ja vähemmistöjen osallistuminen: Tutkimukseen voidaan osallistua molempia sukupuolia ja kaikkia rodullisia/etnisiä ryhmiä edustavat koehenkilöt, jos he täyttävät esitetyt kelpoisuusvaatimukset. Toistaiseksi ei ole tietoa, joka viittaa siihen, että lääkeaineenvaihdunnassa tai sairauden vasteessa olisi odotettavissa eroja yhdessä ryhmässä verrattuna toiseen. Vaiheen 1b kokeessa olevien koehenkilöiden pieni määrä estää tietojen analysoinnin vertaillakseen koehenkilöiden alaryhmiä sukupuolen tai rodun/etnisen taustan perusteella.

Poissulkemiskriteerit

1. Kohorttien 2 ja 4 osalta sai aikaisempaa hoitoa CLL:ään. KLL:n autoimmuunikomplikaatioiden hoito steroideilla tai rituksimabilla on sallittua, mutta CD20:n on täytynyt palautua 10 %:lle CLL-soluista, jos rituksimabia on annettu äskettäin. Palliatiiviset steroidit ovat hyväksyttäviä annoksina ≤ 20 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä.
2. Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinten toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa koehenkilön turvallisuuden, häiritä akalabrutinibin imeytymistä tai metaboliaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.
3. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, joka ei ole lääketieteellisesti hallinnassa tai joilla on ollut sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana tai korjattu QT-aika (QTc) ≥480 ms.
5. Imeytymishäiriö, ruoansulatuskanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen tai mahalaukun ohitusleikkaus, haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
6. Asteen ≥2 toksisuus (muu kuin hiustenlähtö), joka jatkuu aiemmasta syöpähoidosta, mukaan lukien sädehoidosta.
7. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Aiempi verenvuotodiateesi (esim. hemofilia, Von Willebrandin tauti).
9. Hallitsematon AIHA tai idiopaattinen trombosytopeniapurppura.
10. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Vaatii tai saa antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumonilla) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
12. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli).
13. Koehenkilöt, joilla on aktiivisia infektioita, jotka vaativat suonensisäistä (IV) antibiootti/antiviraalista hoitoa, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen ennen kuin infektio on parantunut. Profylaktisia antibiootteja tai viruslääkkeitä käyttävät henkilöt hyväksytään.
14. Potilaat, joilla on ollut tai on meneillään huumeiden aiheuttama keuhkotulehdus.
15. Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV) tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.

16. Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota.

    1. Potilaiden, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) -negatiivisia, on saatava negatiivinen hepatiitti B DNA -tulos polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ennen satunnaistamista. Ne, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja/tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois.
    2. Profylaktisesti suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIG) saavilla potilailla voi olla positiivinen hepatiittiserologia. IVIG-hoitoa saavilla potilailla, joilla on positiivinen hepatiittiserologia, on oltava negatiivinen B-hepatiitti-DNA, jotta he voivat olla kelvollisia.
    3. Potilailla, joilla on ollut HBV-infektio, mutta negatiiviset HBV-serologiat seulonnassa, on myös oltava negatiivinen HBV PCR, jotta he voivat olla kelvollisia.
    4. Potilailta, joilla on aiemmin ollut hepatiitti C tai jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, tulee testata HCV RNA:n varalta seulonnan aikana. Koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen PCR-tulos ennen satunnaistamista. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois. Seulonnan lisäksi muita testejä ei tarvita, jos PCR-tulokset ovat negatiivisia. Kuitenkin, jos transaminaasi- ja/tai bilirubiinitasot nousevat, HCV PCR-testi tulee tehdä, kun se on kliinisesti aiheellista.
17. Koehenkilöt, joilla on päihteiden väärinkäyttöä tai muita lääketieteellisiä tai psykiatrisia sairauksia, jotka tutkijan mielestä häiritsisivät tutkimuksen tulkintaa tai vaikuttaisivat potilaan kykyyn sietää tai suorittaa tutkimus.
18. Koehenkilöt eivät voi osallistua samanaikaisesti toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
19. Koehenkilö, joka on saanut elävän viruksen rokotuksen 1 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.