Acalabrutinibe em combinação com anti-CD20 e Venetoclax em recaída/refratária ou não tratada CLL/SLL/PLL

Critério de inclusão

1. Indivíduos com diagnóstico de CLL de risco intermediário ou alto (ou imunofenótipo variante), SLL ou leucemia prolinfocítica de células B (PLL-B) pelos critérios IWCLL 2008 (Hallek et al. 2008) que têm:

   • Coortes 1 e 3: receberam anteriormente pelo menos 1 terapia para sua doença (inscrição na Coorte 3 limitada a CLL).
   • Coorte 2: Doença previamente não tratada e ≥65 anos OU menos de 65 anos e recusa ou é inelegível para quimioimunoterapia.
   • Coorte 4: Doença não tratada previamente; Inscrição na coorte 4 limitada a CLL.
2. Os indivíduos nas Coortes 1 e 3 podem ter recebido ibrutinib anteriormente (ou outro inibidor de BTK), desde que a descontinuação tenha ocorrido por um motivo diferente da progressão da doença durante o tratamento.

3. Todos os indivíduos devem satisfazer um dos seguintes critérios para doença ativa que requer terapia:

   • Evidência de insuficiência medular manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia (não atribuível a AIHA ou trombocitopenia)
   • Esplenomegalia maciça (≥6 cm abaixo da margem costal), progressiva ou sintomática
   • Nódulos maciços (≥10 cm) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
   • Sintomas constitucionais, que incluem qualquer um dos seguintes:

   Perda de peso não intencional de 10% ou mais em 6 meses Atividade significativa limitante da fadiga Febres ≥100,5 °F por 2 semanas ou mais sem evidência de infecção Suores noturnos > 1 mês sem evidência de infecção

4. Este critério foi removido com a Emenda 5.
5. Indivíduos com histórico de síndrome de Richter são elegíveis se agora tiverem evidências apenas de LLC, com <10% de células grandes na medula óssea.
6. Os indivíduos devem ter função orgânica adequada, definida como creatinina ≤2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN e bilirrubina ≤2,5 x LSN. Para as Coortes 3 e 4, os indivíduos devem ter depuração de creatinina ≥50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault modificada (usando Massa Corporal Ideal [IBM] em vez de massa):
7. IBM (kg) = [(altura cm - 154) ● 0,9] + (50 se homem, 45,5 se mulher).
8. Plaquetas >50 x 109/L. Em indivíduos com envolvimento de CLL da medula, >30 x 109/L para as Coortes 1 e 2. Para as Coortes 3 e 4, os indivíduos devem ter hemoglobina >9 g/dL.
9. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥750/mm3. Em indivíduos com envolvimento da medula óssea por LLC, CAN ≥500/mm3. Para as Coortes 3 e 4, os indivíduos devem ter ANC ≥1000/mm3.
10. O indivíduo deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
11. O sujeito não deve ter câncer secundário que resulte em uma expectativa de vida <2 anos ou que confunda a avaliação de toxicidade neste estudo.
12. Os indivíduos devem ter ≥18 anos de idade.
13. O sujeito deve fornecer consentimento informado por escrito. Uma cópia assinada do formulário de consentimento será mantida no prontuário do paciente.
14. O sujeito deve poder receber tratamento ambulatorial e acompanhamento na instituição de tratamento.
15. O sujeito deve ter completado todas as terapias CLL ≥4 semanas antes da primeira dose do estudo. Esteróides paliativos são permitidos, mas devem ser administrados em uma dose equivalente a ≤ 20 mg de prednisona diariamente por pelo menos 1 semana antes do início do tratamento.
16. As mulheres sexualmente ativas e que possam ter filhos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 30 dias após a última dose de venetoclax, 12 meses a última dose de rituximabe, ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for o período mais longo após a descontinuação do medicamento em estudo pelo sujeito. Homens sexualmente ativos e capazes de ter filhos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e usar um método de barreira (preservativo; mesmo que o sujeito tenha feito vasectomia) por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, ou 12 meses após a última dose de rituximabe, ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo. As formas de contracepção altamente eficazes são definidas na Secção 6.4.3. Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, ou 12 meses após a última dose de rituximabe, ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo.
17. Os indivíduos devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras.
18. Inclusão de mulheres e minorias: Indivíduos de ambos os sexos e todos os grupos raciais/étnicos são elegíveis para o estudo se atenderem aos critérios de elegibilidade descritos. Até o momento, não há informações que sugiram que diferenças no metabolismo dos medicamentos ou na resposta à doença seriam esperadas em um grupo em comparação com outro. O pequeno número de indivíduos em um estudo de Fase 1b impede qualquer análise de dados para comparar subgrupos de indivíduos com base em gênero ou raça/etnia.

Critério de exclusão

1. Para as Coortes 2 e 4, receberam terapia anterior para LLC. O tratamento de complicações autoimunes da LLC com esteróides ou rituximab é permitido, no entanto, o CD20 deve ter retornado em 10% das células da LLC se o rituximab foi administrado recentemente. Os esteroides paliativos são aceitáveis ​​em doses ≤ 20 mg equivalentes de prednisona diariamente.
2. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção orgânica que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança dos participantes, interferir na absorção ou metabolismo do acalabrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
3. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
4. Indivíduos com doença cardiovascular ativa não controlada clinicamente ou aqueles que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou intervalo QT corrigido (QTc) ≥480 ms.
5. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou bypass gástrico, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
6. Toxicidade de grau ≥2 (exceto alopecia) continuando de terapia anticancerígena anterior, incluindo radiação.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de Von Willebrand).
9. AIHA não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
10. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
11. Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumon) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
12. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol).
13. Indivíduos com infecções ativas que requerem terapia antibiótica/antiviral intravenosa (IV) não são elegíveis para entrar no estudo até a resolução da infecção. Indivíduos em uso de antibióticos profiláticos ou antivirais são aceitáveis.
14. Indivíduos com histórico ou pneumonia induzida por drogas em curso.
15. Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.

16. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.

    1. Indivíduos que são positivos para o anticorpo nuclear da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisarão ter um resultado de DNA de hepatite B negativo por reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da randomização. Aqueles que são positivos para HBsAg e/ou PCR para hepatite B serão excluídos.
    2. Indivíduos recebendo imunoglobulina intravenosa profilática (IVIG) podem ter sorologias positivas para hepatite. Indivíduos que estão em IVIG com sorologias positivas para hepatite devem ter um DNA negativo para hepatite B para serem elegíveis.
    3. Indivíduos com histórico de infecção por HBV, mas sorologias negativas para HBV na triagem também devem ter uma PCR de HBV negativa para serem elegíveis.
    4. Indivíduos com histórico conhecido de hepatite C ou que são positivos para anticorpos contra hepatite C devem ser testados para HCV RNA durante a triagem. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos. Nenhum outro teste além da triagem é necessário se os resultados da PCR forem negativos. No entanto, no cenário de elevação dos níveis de transaminase e/ou bilirrubina, o teste de HCV PCR deve ser realizado quando clinicamente indicado.
17. Indivíduos com abuso de substâncias ou outras condições médicas ou psiquiátricas que, na opinião do investigador, possam confundir a interpretação do estudo ou afetar a capacidade do indivíduo de tolerar ou concluir o estudo.
18. Os indivíduos não podem participar simultaneamente de outro ensaio clínico terapêutico.
19. Sujeito que recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 1 mês após o início do medicamento do estudo.